先前未治疗的转移性非小细胞肺癌的基因组分析

对 NSCLC 的理解正在快速演变，从一种根据经验选择的、昂贵的细胞毒性化学疗法治疗的疾病，其副作用和益处仅持续数周或数月，到一组快速增长的基因组定义的疾病，这些疾病可以与目标相匹配结果显着改善的疗法，包括 70-80% 的反应率和通常以年而不是月来衡量的生存期。 对能够适应不断扩大的基因组标记列表而无需进行新的活检或增加成本的全面基因组分析测试的需求不仅是一种便利，而且是一种医疗必需品。

2014 年 10 月，美国国家综合癌症网络 (NCCN) 特别建议转移性 NSCLC 患者接受“广泛分子谱分析”，目的是识别可能已经有有效药物的罕见驱动突变，或就可用药物向患者提供适当咨询临床试验，不仅包括 EGFR 和 ALK，还包括 BRAF、ERBB2 (HER2)、MET、RET 和 ROS1。 例如，虽然 ERBB2 改变在乳腺癌中肯定更常见，但在 NSCLC 中也发现了这些相同的改变，因此可以预测对抗 HER2 药物靶向治疗的反应。 具体而言，这些额外的可靶向改变中的每一个都表明对相应靶向治疗产生反应的可能性大大增加，即使某些治疗被认为是肺癌的“标签外”（例如 针对 ERBB2 改变患者的曲妥珠单抗或阿法替尼；用于 MET 扩增和 ROS1 重排的克唑替尼）或批准用于肺癌的标签上药物（例如 克唑替尼靶向 ALK 重排患者）。

基因组检测中的问题：NSCLC 中推荐的可靶向改变数量的大幅增加对当前的逐个基因检测模型提出了多重临床和逻辑挑战。 这些包括未经验证的测试、可能与靶向治疗相匹配的遗漏改变、由于连续或平行测试导致的组织不足、不可接受的长周转时间，以及医生因延迟获得所有需要的结果和复杂的多重解释而感到沮丧和困惑报道。 根据最近的出版物，可以合理预期应评估为“护理标准”的可靶向改变列表只会继续扩大。 这一现实使得当前逐个基因模型中的个体测试模型不可持续。 例如，传统测试需要多种模式，包括基于聚合酶链反应 (PCR) 的测试、毛细管测序、基于荧光原位杂交 (FISH) 的测试和基于质谱的大小测定。 组织不足以提供所有这些测试是一个特殊的问题。 传统的病理评估，包括检测 NCCN 指南中的七种可靶向改变，可能需要超过 26 张切片——这种组织要求通常超出微创活检获得的数量。 对稀缺组织的竞争需求可能会使临床医生处于一种不舒服的境地，他们不得不猜测在载玻片用完时要进行哪些测试，或者考虑进行额外的活检程序。 随着活组织检查的侵入性降低、分子标记物和靶向治疗选择的数量增加以及新标记物的证据变得更有力，这些挑战只会变得更加复杂。

FoundationOne 是一个全面的基因组图谱，它以独特的方式应用下一代测序，以高精度识别已知是实体瘤明确驱动因素的所有基因的所有 4 种类型的基因组改变。 该测试同时对 315 个癌症相关基因的编码区以及来自 28 个通常在癌症中重新排列或改变的基因的内含子进行测序，达到典型的中位覆盖深度大于 500X。 每个覆盖的读数代表一个独特的 DNA 片段，以实现对由于肿瘤异质性、低肿瘤纯度和小组织样本而以低频率发生的基因组改变的高度敏感和特异性检测。 FoundationOne 使用小型常规 FFPE 样本（包括核心或细针活检）检测所有类别的基因组改变，包括碱基替换、插入和缺失 (indel)、拷贝数改变 (CNA) 和重排。

Foundation Medicine 最近与 Memorial Sloan-Kettering 癌症中心 (MSKCC) 合作，评估这种方法的临床效用。 在适当的机构批准后，确定了一组晚期 NSCLC 患者，这些患者已在 CLIA 认可的 MSKCC 实验室完成内部临床测试，并且使用常规诊断测试结果均为阴性，并且还活着并正在接受全身细胞毒性化疗。 在使用 FoundationOne 对他们进行测试之前，前 34 名此类患者中有 24 名需要进行额外的活检才能完成最初的必要测试。 在 34 例临床病例中的 9 例中，由于在最初几轮 MSKCC 测试后缺乏可用组织，FoundationOne 无法进行。 FoundationOne 在 25 名患者中成功进行，根据 NCCN 指南，36%（9/25 例）发现与靶向药物相关的一个或多个基因组改变，32%（8/25）在 MSKCC 的开放临床试验中可获得靶向药物) 患者。 这种方法同时分析临床护理所需的多个基因和基因组改变类别，并且很容易适应以有效地整合快速扩展的目标改变景观。

研究设计：这是一项非随机观察性比较研究，根据医生诊断护理模式和生物基因组概况状态对不同队列进行研究。

受试者的治疗

1. 在 COTA 中心接受治疗的所有符合条件的（连续）IV 期非小细胞肺癌患者将被纳入并接受这项观察性研究。
2. COTA 中心的所有医生都将被提醒，非小细胞肺癌的基因组分析在技术上是可行的，并且在某些情况下根据国家指南推荐。 对于那些拥有 Horizo​​n Blue Cross 保险的患者，医生还将被告知 FoundationOne 基因组概况将是一项经济覆盖的测试。 然而，是否进行诊断测试和/或在何处进行该测试将由医生独立选择，而不受方案研究团队的影响。
3. 如果执行，肺癌标本的基因组分析结果将记录在 COTA 数据库中，无论测试类型或地点如何。
4. 患者的治疗将由医生自行决定。 将记录从第一次肿瘤科就诊到开始治疗的时间，以及从活组织检查的时间。 还将记录从活组织检查到接受基因组分析的时间。
5. 如果发现 EGFR 突变或 ALK 重排，将鼓励医生根据现行国家指南使用批准的靶向药物治疗患者。 如果发现 ROS 融合，医生也将被鼓励考虑超说明书使用已批准的靶向治疗（即克唑替尼）。

6 如果发现“可采取行动”的突变没有经过批准的靶向治疗，医生将被告知可能考虑的任何可用研究试验。 但是，使用特定药物的决定将由主治医师自行决定。 为了扩大提供靶向治疗的机会，将鼓励参与的 COTA 中心开展肺癌的国家试验。 如果需要，COTA 协议团队将与各个中心会面以协助研究启动。 靶向治疗试验的资格和参与将根据个别方案进行。 参与研究的同意将与本协议分开。

7 由主治医师自行决定是否可以对患者进行化疗、放疗、手术或其他方式。 根据治疗中心的政策和程序，治疗团队将获得对这些治疗的同意，与该观察性研究分开。

8 根据医生选择的基因组分析用途，患者将被分配到七个队列中的一个 9 所有患者都将使用 COTA 数据库使用肺癌的标准收集字段进行跟踪，包括但不限于人口统计学、吸烟史、治疗和毒性和生存结果。

10 所有患者将按照每个中心的常规协议至少每月完成一次 ECOG 表现评分。

11 所有患者将在诊断时和之后每月完成患者报告的癌症生存 (LWC) 工具。

响应评估和计划分析

1. 主要终点与总生存期相关。 将跟踪所有受试者的总生存期。 死亡日期将记录在 COTA 数据库中。
2. 主要终点将是以下队列中患者的总生存期（中位数）和 2 年生存率：队列 A+B+C 与队列 D+E+F+G（接受 FoundationOne 检测与未接受检测的患者） ) 将对整个研究人群进行分析，并分别对非鳞状细胞肺癌组织学进行分析。
3. 关键的次要终点将是以下队列中患者的总生存期（中位数）和 2 年生存率（可以进行其他比较，包括在非鳞状组织学中重复分析）：队列 A vs B vs C vs D对比 E 对比 F 对比 G 队列 A+D 对比队列 B+C+E+F+G（接受靶向治疗的具有可操作突变的患者对比未接受靶向治疗的患者）队列 A+B+D+E 对比队列 C+F+G（患者有可操作的突变，无论治疗与没有目标）队列 A+B+C+D+E+F 与队列 G（接受测试的患者与未接受测试的患者）队列 A 与队列 B+C+D+E+F+G （根据 FoundationOne 化验测试接受靶向治疗的患者与未接受靶向治疗的患者）
4. 将记录 FoundationOne 分析或任何其他分子分析记录的基因组突变频率
5. 次要终点是确定与其他方法相比，FoundationOne 检测是否增加了对可操作基因组突变的识别。 使用非基础医学测试的回顾性 RCCA 突变鉴定率为 22%。 除了这个（和其他历史比较）之外，还将对队列 A+B+C 与队列 D+E+F 中已识别的突变率进行比较。 分析将在整个队列和非鳞状组织学中进行。
6. 总护理费用将通过可用的 COTA 来源获得。
7. 次要终点将确定 FoundationOne 测试的使用是否影响总成本。 将进行几项比较，包括队列 A+B+C 与 D+E+F+G 的比较（FM 与非），A+B+C 与 D+E+F 的比较（FM 与其他基因组测试） , A+D 与 B+C+E+F+G 的比较（使用靶向治疗与不使用靶向治疗）
8. 药物剂量和毒性将按照 COTA 标准进行记录
9. 将进行生活质量分析