Genomisk profilering i tidligere ubehandlet metastatisk ikke-småcellet lungekræft

Forståelsen af ​​NSCLC gennemgår en hurtig udvikling fra én sygdom behandlet med empirisk udvalgte, dyre cytotoksiske kemoterapier, fyldt med bivirkninger og fordele, der kun varer uger eller få måneder, til et hurtigt voksende sæt af genomisk definerede sygdomme, der kan matches til målrettede behandlinger med markant forbedrede resultater, herunder responsrater på 70-80 % og overlevelser ofte målt i år frem for måneder. Behovet for omfattende genomiske profileringstests, der kan rumme den ekspanderende liste af genomiske markører uden at nødvendiggøre nye biopsier eller stigende omkostninger, er ikke kun en bekvemmelighed, men en medicinsk nødvendighed.

I oktober 2014 anbefalede National Comprehensive Cancer Network (NCCN) specifikt, at patienter med metastatisk NSCLC gennemgår "bred molekylær profilering" med det formål at identificere sjældne drivermutationer, for hvilke effektive lægemidler muligvis allerede er tilgængelige, eller for at rådgive patienterne om tilgængeligheden på passende vis. af kliniske forsøg, herunder ikke kun EGFR og ALK, men også BRAF, ERBB2 (HER2), MET, RET og ROS1. For eksempel, mens ERBB2-ændringer bestemt er mere almindelige i brystkræft, er disse samme ændringer også blevet fundet i NSCLC og vil således forudsige respons på målrettet behandling med anti-HER2-midler. Specifikt indikerer hver af disse yderligere målrettede ændringer en stærkt øget sandsynlighed for respons på en respektive målrettet behandling, selvom nogle af behandlingerne ville blive betragtet som 'off-label' for lungekræft (f. trastuzumab eller afatinib målrettet mod patienter med ERBB2-ændringer; crizotinib til MET-amplifikation og ROS1-omlejringer), eller on-label lægemidler godkendt til lungekræft (f.eks. crizotinib rettet mod patienter med ALK-omlejringer).

Problemer i genomisk testning: Den betydelige stigning i antallet af anbefalede målrettede ændringer i NSCLC udgør adskillige kliniske og logistiske udfordringer for den nuværende model for gen-for-gen-testning. Disse omfatter ikke-validerede tests, manglende ændringer, der kunne have været matchet med målrettet terapi, utilstrækkeligt væv på grund af sekventiel eller parallel testning, uacceptabelt lange behandlingstider og lægefrustration og forvirring relateret til forsinkelser i at opnå alle nødvendige resultater og kompleks fortolkning af flere rapporter. Baseret på nylige publikationer er det rimeligt at forudse, at listen over målrettede ændringer, der bør vurderes som 'standard of care', kun vil fortsætte med at udvide sig. Denne virkelighed gør den nuværende model af individuelle tests i en gen-for-gen-model uholdbar. For eksempel ville traditionel testning kræve flere modaliteter, herunder polymerasekædereaktion (PCR)-baserede tests, kapillær sekventering, fluorescens in situ hybridisering (FISH)-baseret testning og massespektrometri-baserede størrelsesassays. Utilstrækkeligt væv til at levere alle disse tests er et særligt problem. Traditionel patologisk evaluering, herunder test for de syv målrettede ændringer i NCCN-retningslinjerne, kan kræve mere end 26 objektglas - et vævsbehov, der normalt er ud over mængden, der opnås fra minimalt invasive biopsier. Konkurrerende krav om knapt væv kan placere klinikere i en ubehagelig situation med at skulle gætte, hvilke tests der skal køres, når objektglas er ved at løbe tør, eller alternativt overveje at udføre yderligere biopsiprocedurer. Disse udfordringer vil kun vokse i kompleksitet, efterhånden som biopsier bliver mindre invasive, antallet af molekylære markører og målrettede terapeutiske muligheder stiger, og evidensen for nyere markører bliver stærkere.

FoundationOne er en omfattende genomisk profil, der anvender næste generations sekventering på en unik måde for at identificere alle 4 typer genomiske ændringer på tværs af alle gener, der vides at være entydige drivere til solide tumorer med høj nøjagtighed. Testen sekvenserer samtidig den kodende region af 315 cancerrelaterede gener plus introner fra 28 gener, der ofte er omarrangeret eller ændret i cancer til en typisk median dækningsdybde på mere end 500X. Hver dækket aflæsning repræsenterer et unikt DNA-fragment for at muliggøre den meget følsomme og specifikke påvisning af genomiske ændringer, der forekommer ved lave frekvenser på grund af tumorheterogenitet, lav tumorrenhed og små vævsprøver. FoundationOne detekterer alle klasser af genomiske ændringer, inklusive basesubstitutioner, insertioner og deletioner (indels), kopinummerændringer (CNA'er) og omarrangementer ved hjælp af en lille, rutinemæssig FFPE-prøve (inklusive kerne- eller finnålsbiopsier).

Foundation Medicine samarbejdede for nylig med Memorial Sloan-Kettering Cancer Center (MSKCC) for at evaluere den kliniske nytte af denne tilgang. Efter passende institutionelle godkendelser blev der identificeret en gruppe patienter med avanceret NSCLC, som havde gennemført intern klinisk test i det CLIA-akkrediterede MSKCC-laboratorium, og som testede negativt for alle ved brug af konventionel diagnostik, og som var i live og modtog systemisk cytotoksisk kemoterapi. Før de blev testet med FoundationOne, havde 24 af de første 34 sådanne patienter krævet yderligere biopsier for at fuldføre den indledende nødvendige test. I 9 af de 34 kliniske tilfælde kunne FoundationOne ikke udføres på grund af mangel på tilgængeligt væv efter de indledende runder af MSKCC-testning. FoundationOne blev udført med succes hos 25 patienter, der afslørede en eller flere genomiske ændringer forbundet med et målrettet middel baseret på NCCN-retningslinjer i 36 % (9/25 tilfælde) og et målrettet middel tilgængeligt i et åbent klinisk forsøg på MSKCC i 32 % (8/25) ) af patienter. Denne tilgang analyserer samtidig de multiple gener og klasser af genomisk ændring, der kræves til klinisk pleje og er let tilpasset til effektivt at inkorporere et hurtigt ekspanderende landskab af målrettede ændringer.

Studiedesign: Dette er et ikke-randomiseret observationelt sammenlignende studie med forskellige kohorter baseret på lægediagnostiske plejemønstre og biologisk genomisk profilstatus.

Behandling af emner

1. Alle kvalificerede patienter (konsekutive) med fase IV ikke-småcellet lungecancer behandlet på et COTA-center vil blive tilmeldt og fulgt på denne observationsundersøgelse.
2. Alle læger på COTA-centre vil blive mindet om, at genomisk profilering af ikke-småcellet lungekræft er teknisk mulig og i nogle tilfælde anbefales i henhold til nationale retningslinjer. For de patienter, der har Horizon Blue Cross-forsikring, vil lægen også blive informeret om, at FoundationOne genomiske profil vil være en økonomisk dækket test. Det vil dog være lægens uafhængige valg, om den vil bestille diagnostisk testning og/eller hvor denne testning skal udføres, uden indflydelse fra protokolundersøgelsesteamet.
3. Hvis det udføres, vil resultaterne af genomisk profilering af lungekræftprøven blive registreret i COTA-databasen, uanset type eller teststed.
4. Behandling af patienten vil være efter lægens skøn. Tid til påbegyndelse af behandling fra det første onkologiske besøg og fra tidspunktet for biopsi vil blive registreret. Tiden fra biopsi til modtagelse af genomisk profilering vil også blive registreret.
5. Hvis en mutation i EGFR eller en ALK-omlejring identificeres, vil lægen blive opfordret til at behandle patienten med det godkendte målrettede middel i henhold til gældende nationale retningslinjer. Hvis en ROS-fusion identificeres, vil lægen også blive opfordret til at overveje off-label brug af en godkendt målrettet behandling (dvs. crizotinib).

6 Hvis der identificeres en "handlingsbar" mutation, som ikke har en godkendt målrettet terapi, vil lægen blive underrettet om alle tilgængelige forskningsforsøg, der kan overvejes. Beslutningen om at anvende et specifikt middel vil dog være efter den behandlende læges eget skøn. For at udvide mulighederne for at tilbyde målrettede behandlinger vil deltagende COTA-centre blive opfordret til at åbne nationale forsøg med lungekræft. COTA-protokolholdet vil mødes med individuelle centre for at hjælpe med forskningsopstart, hvis det ønskes. Berettigelse og deltagelse i målrettede terapiforsøg vil være i henhold til de individuelle protokoller. Samtykke til undersøgelsesdeltagelse vil være adskilt fra denne protokol.

7 Efter den behandlende læges eget skøn kan patienten behandles med kemoterapi, strålebehandling, kirurgi eller andre midler. Samtykke til disse behandlinger vil blive indhentet af behandlingsteamet, adskilt fra denne observationsundersøgelse, i overensstemmelse med behandlingscentrets politikker og procedurer.

8 Patienter vil blive allokeret i en af ​​syv kohorter baseret på lægens valg af genomisk profileringsanvendelse. 9 Alle patienter vil blive sporet ved hjælp af COTA-databasen ved hjælp af standardindsamlingsfelterne for lungekræft, herunder men ikke begrænset til demografi, rygehistorie, behandlinger og toksiciteter og overlevelsesresultater.

10 Alle patienter vil fuldføre ECOG-præstationsscores ved et minimum af månedlige pr. sædvanlige protokoller på hvert center.

11 Alle patienter udfylder det patientrapporterede Living with Cancer-instrument (LWC) på diagnosetidspunktet og derefter hver måned.

Responsvurderinger og planlagte analyser

1. Det primære endepunkt er relateret til den samlede overlevelse. Alle forsøgspersoner vil blive fulgt for den samlede overlevelse. Dødsdatoen vil blive registreret i COTA-databasen.
2. De primære endepunkter vil være den samlede overlevelsesvarighed (median) og 2-års overlevelsesrater for patienter inden for følgende kohorter: Kohorter A+B+C versus kohorter D+E+F+G (patienter, der gennemgår FoundationOne-assay-test vs., der ikke gennemgår testning ) Analysen vil blive udført for hele undersøgelsespopulationen og separat for histologierne for ikke-pladecelle lungecancer.
3. De vigtigste sekundære endepunkter vil være den samlede overlevelsesvarighed (median) og 2 års overlevelsesrater for patienter inden for følgende kohorter (yderligere sammenligninger kan udføres, herunder gentagen analyse i ikke-pladeepitel histologier): Kohorter A vs. B vs. C vs. vs E vs F vs G Kohorter A+D versus kohorter B+C+E+F+G (patienter med handlingsrelevante mutationer, der modtager målrettede terapier vs. de ikke) Kohorter A+B+D+E versus kohorter C+F+G (patienter med handlingsbare mutationer uanset behandling kontra dem uden mål) kohorter A+B+C+D+E+F versus kohorte G (patienter, der gennemgår test vs ikke undergår test) Kohorte A versus kohorter B+C+D+E+F+G (patienter, der modtager målrettet behandling baseret på FoundationOne-assay-test vs ikke)
4. Hyppigheden af ​​genomiske mutationer som dokumenteret af FoundationOne-assay eller enhver anden molekylær profilering vil blive registreret
5. Et sekundært endepunkt vil være at bestemme, om identifikationen af ​​handlingsbare genomiske mutationer øges med FoundationOne-analysen versus andre metoder. Den retrospektive RCCA-rate for mutationel identifikation var 22 % ved brug af ikke-Foundation Medicine-test. Ud over dette (og andre historiske sammenligninger) vil en sammenligning af den identificerede mutationshastighed i kohorter A+B+C vs kohorter D+E+F blive udført. Analysen vil blive udført i hele kohorten og de ikke-pladeepiteliske histologier.
6. De samlede omkostninger til pleje vil blive indhentet via COTA-kilder, hvis de er tilgængelige.
7. Et sekundært endepunkt vil være at bestemme, om brugen af ​​FoundationOne-testen påvirker de samlede omkostninger. Adskillige sammenligninger vil blive udført, herunder en sammenligning af kohorter A+B+C vs D+E+F+G (FM vs ikke), en sammenligning af A+B+C vs D+E+F (FM vs andre genomiske test) , en sammenligning af A+D vs B+C+E+F+G (målrettet terapi brugt vs ikke)
8. Dosering af medicin og toksicitet vil blive registreret i henhold til COTA-standarder
9. Der vil blive udført livskvalitetsanalyser