Genomisches Profiling bei zuvor unbehandeltem metastasiertem nicht-kleinzelligem Lungenkrebs

Das Verständnis von NSCLC durchläuft eine schnelle Entwicklung von einer Krankheit, die mit empirisch ausgewählten, kostspieligen zytotoxischen Chemotherapien behandelt wird, die mit Nebenwirkungen und Vorteilen beladen sind, die nur Wochen oder wenige Monate anhalten, zu einer schnell wachsenden Gruppe von genomisch definierten Krankheiten, die mit Zielen abgeglichen werden können Therapien mit deutlich verbesserten Ergebnissen, einschließlich Ansprechraten von 70-80 % und Überlebenszeiten, die oft in Jahren statt in Monaten gemessen werden. Der Bedarf an umfassenden genomischen Profilierungstests, die in der Lage sind, die wachsende Liste genomischer Marker aufzunehmen, ohne dass neue Biopsien oder steigende Kosten erforderlich sind, ist nicht nur eine Bequemlichkeit, sondern eine medizinische Notwendigkeit.

Im Oktober 2014 empfahl das National Comprehensive Cancer Network (NCCN) ausdrücklich, dass sich Patienten mit metastasiertem NSCLC einem „breiten molekularen Profiling“ unterziehen, mit dem Ziel, seltene Treibermutationen zu identifizieren, für die möglicherweise bereits wirksame Medikamente verfügbar sind, oder Patienten hinsichtlich der Verfügbarkeit angemessen zu beraten von klinischen Studien, darunter nicht nur EGFR und ALK, sondern auch BRAF, ERBB2 (HER2), MET, RET und ROS1. Während beispielsweise ERBB2-Veränderungen sicherlich häufiger bei Brustkrebs auftreten, wurden dieselben Veränderungen auch bei NSCLC gefunden und würden daher das Ansprechen auf eine gezielte Therapie mit Anti-HER2-Mitteln vorhersagen. Insbesondere weist jede dieser zusätzlichen zielgerichteten Veränderungen auf eine stark erhöhte Wahrscheinlichkeit des Ansprechens auf eine entsprechende zielgerichtete Behandlung hin, obwohl einige der Behandlungen als „off-label“ für Lungenkrebs gelten würden (z. Trastuzumab oder Afatinib für Patienten mit ERBB2-Veränderungen; Crizotinib zur MET-Amplifikation und ROS1-Umlagerungen) oder On-Label-Medikamente, die für Lungenkrebs zugelassen sind (z. Crizotinib, das auf Patienten mit ALK-Umlagerungen abzielt).

Probleme bei Genomtests: Die beträchtliche Zunahme der empfohlenen zielgerichteten Veränderungen bei NSCLC stellt das derzeitige Modell der Gen-für-Gen-Tests vor mehrere klinische und logistische Herausforderungen. Dazu gehören nicht validierte Tests, versäumte Veränderungen, die einer zielgerichteten Therapie hätten zugeordnet werden können, unzureichendes Gewebe aufgrund sequentieller oder paralleler Tests, unannehmbar lange Bearbeitungszeiten und Frustration und Verwirrung des Arztes aufgrund von Verzögerungen beim Erhalt aller erforderlichen Ergebnisse und der komplexen Interpretation mehrerer Berichte. Basierend auf den jüngsten Veröffentlichungen ist davon auszugehen, dass die Liste der zielgerichteten Veränderungen, die als „Standard of Care“ bewertet werden sollten, immer länger wird. Diese Realität macht das derzeitige Modell individueller Tests in einem Gen-für-Gen-Modell nicht nachhaltig. Herkömmliche Tests würden beispielsweise mehrere Modalitäten erfordern, einschließlich auf Polymerase-Kettenreaktion (PCR) basierende Tests, Kapillarsequenzierung, auf Fluoreszenz-in-situ-Hybridisierung (FISH) basierende Tests und auf Massenspektrometrie basierende Größenbestimmungsassays. Unzureichendes Gewebe, um all diese Tests bereitzustellen, ist ein besonderes Problem. Herkömmliche pathologische Untersuchungen, einschließlich Tests auf die sieben zielgerichteten Veränderungen in den NCCN-Richtlinien, erfordern möglicherweise mehr als 26 Objektträger – ein Gewebebedarf, der normalerweise die Menge übersteigt, die durch minimalinvasive Biopsien erhalten wird. Konkurrierende Nachfragen nach knappem Gewebe können Kliniker in die unangenehme Lage bringen, zu erraten, welche Tests durchgeführt werden sollen, wenn die Objektträger zur Neige gehen, oder alternativ die Durchführung zusätzlicher Biopsieverfahren in Betracht zu ziehen. Diese Herausforderungen werden nur noch komplexer, wenn Biopsien weniger invasiv werden, die Zahl der molekularen Marker und gezielten therapeutischen Optionen zunimmt und die Evidenz für neuere Marker stärker wird.

FoundationOne ist ein umfassendes Genomprofil, das die Sequenzierung der nächsten Generation auf einzigartige Weise anwendet, um alle 4 Arten von Genomveränderungen über alle Gene hinweg mit hoher Genauigkeit zu identifizieren, die als eindeutige Treiber solider Tumore bekannt sind. Der Test sequenziert gleichzeitig die codierende Region von 315 krebsbezogenen Genen plus Introns von 28 Genen, die bei Krebs häufig neu angeordnet oder verändert werden, bis zu einer typischen mittleren Abdeckungstiefe von mehr als dem 500-fachen. Jeder abgedeckte Read stellt ein einzigartiges DNA-Fragment dar, um den hochempfindlichen und spezifischen Nachweis von genomischen Veränderungen zu ermöglichen, die aufgrund von Tumorheterogenität, geringer Tumorreinheit und kleinen Gewebeproben mit geringer Häufigkeit auftreten. FoundationOne erkennt alle Klassen von Genomveränderungen, einschließlich Basensubstitutionen, Insertionen und Deletionen (Indels), Kopienzahländerungen (CNAs) und Umlagerungen unter Verwendung einer kleinen, routinemäßigen FFPE-Probe (einschließlich Kern- oder Feinnadelbiopsien).

Foundation Medicine hat kürzlich mit dem Memorial Sloan-Kettering Cancer Center (MSKCC) zusammengearbeitet, um den klinischen Nutzen dieses Ansatzes zu evaluieren. Nach entsprechenden institutionellen Genehmigungen wurde eine Gruppe von Patienten mit fortgeschrittenem NSCLC identifiziert, die interne klinische Tests im CLIA-akkreditierten MSKCC-Labor abgeschlossen hatten und die mit konventionellen Diagnostika für alle negativ getestet wurden und die am Leben waren und eine systemische zytotoxische Chemotherapie erhielten. Bevor sie mit FoundationOne getestet wurden, waren bei 24 der ersten 34 dieser Patienten zusätzliche Biopsien erforderlich, um die anfänglich erforderlichen Tests abzuschließen. In 9 der 34 klinischen Fälle konnte FoundationOne aufgrund des Mangels an verfügbarem Gewebe nach den ersten MSKCC-Testrunden nicht durchgeführt werden. FoundationOne wurde erfolgreich bei 25 Patienten durchgeführt, wobei bei 36 % (9/25 Fälle) eine oder mehrere genomische Veränderungen im Zusammenhang mit einem zielgerichteten Wirkstoff gemäß den NCCN-Richtlinien und bei 32 % (8/25 ) von Patienten. Dieser Ansatz analysiert gleichzeitig mehrere Gene und Klassen genomischer Veränderungen, die für die klinische Versorgung erforderlich sind, und lässt sich leicht anpassen, um eine schnell wachsende Landschaft zielgerichteter Veränderungen effizient zu integrieren.

Studiendesign: Dies ist eine nicht-randomisierte vergleichende Beobachtungsstudie mit verschiedenen Kohorten, basierend auf ärztlichen diagnostischen Behandlungsmustern und dem Status des biologischen Genomprofils.

Behandlung von Themen

1. Alle geeigneten Patienten (konsekutiv) mit nicht-kleinzelligem Lungenkrebs im Stadium IV, die in einem COTA-Zentrum behandelt werden, werden in diese Beobachtungsstudie aufgenommen und weiterverfolgt.
2. Alle Ärzte in COTA-Zentren werden daran erinnert, dass die Erstellung von Genomprofilen bei nicht-kleinzelligem Lungenkrebs technisch möglich ist und unter Umständen gemäß den nationalen Richtlinien empfohlen wird. Bei Patienten, die eine Horizon Blue Cross-Versicherung haben, wird der Arzt auch darüber informiert, dass das FoundationOne-Genomprofil ein finanziell gedeckter Test sein wird. Es ist jedoch die unabhängige Entscheidung des Arztes, ob er diagnostische Tests anordnet und/oder wo diese Tests durchgeführt werden, ohne Einflussnahme des Protokollstudienteams.
3. Falls durchgeführt, werden die Ergebnisse der genomischen Profilerstellung der Lungenkrebsprobe in der COTA-Datenbank erfasst, unabhängig von Art oder Ort des Tests.
4. Die Behandlung des Patienten liegt im alleinigen Ermessen des Arztes. Die Zeit bis zum Beginn der Therapie ab dem ersten Besuch in der Onkologie und ab dem Zeitpunkt der Biopsie wird aufgezeichnet. Die Zeit von der Biopsie bis zum Erhalt des Genomprofils wird ebenfalls aufgezeichnet.
5. Wenn eine Mutation in EGFR oder eine ALK-Umlagerung festgestellt wird, wird der Arzt ermutigt, den Patienten mit dem zugelassenen zielgerichteten Wirkstoff gemäß den aktuellen nationalen Richtlinien zu behandeln. Wenn eine ROS-Fusion identifiziert wird, wird der Arzt auch ermutigt, eine Off-Label-Anwendung einer zugelassenen zielgerichteten Therapie (dh Crizotinib) in Betracht zu ziehen.

6 Wenn eine „umsetzbare“ Mutation identifiziert wird, für die es keine zugelassene zielgerichtete Therapie gibt, wird der Arzt über alle verfügbaren Forschungsstudien informiert, die in Betracht gezogen werden könnten. Die Entscheidung, ein bestimmtes Mittel einzusetzen, liegt jedoch im alleinigen Ermessen des behandelnden Arztes. Um die Möglichkeiten zu erweitern, zielgerichtete Therapien anzubieten, werden die teilnehmenden COTA-Zentren ermutigt, nationale Studien zu Lungenkrebs zu eröffnen. Das COTA-Protokollteam trifft sich mit einzelnen Zentren, um auf Wunsch beim Forschungsstart zu helfen. Die Eignung und Teilnahme an zielgerichteten Therapiestudien erfolgt gemäß den einzelnen Protokollen. Die Zustimmung zur Studienteilnahme erfolgt getrennt von diesem Protokoll.

7 Nach alleinigem Ermessen des behandelnden Arztes kann der Patient mit Chemotherapie, Strahlentherapie, Operation oder anderen Mitteln behandelt werden. Die Zustimmung zu diesen Behandlungen wird vom Behandlungsteam getrennt von dieser Beobachtungsstudie gemäß den Richtlinien und Verfahren des Behandlungszentrums eingeholt.

8. Die Patienten werden einer von sieben Kohorten zugeordnet, basierend auf der Wahl des Arztes zur Verwendung des genomischen Profils Toxizitäten und Überlebensergebnisse.

10 Alle Patienten werden mindestens monatlich gemäß den üblichen Protokollen in jedem Zentrum an ECOG-Leistungsbewertungen teilnehmen.

11 Alle Patienten füllen zum Zeitpunkt der Diagnose und danach monatlich das Patient Reported Living with Cancer (LWC)-Instrument aus .

Reaktionsbewertungen und geplante Analysen

1. Der primäre Endpunkt bezieht sich auf das Gesamtüberleben. Alle Probanden werden hinsichtlich des Gesamtüberlebens beobachtet. Das Todesdatum wird in der COTA-Datenbank erfasst.
2. Die primären Endpunkte sind die Gesamtüberlebensdauer (Median) und die 2-Jahres-Überlebensraten für Patienten in den folgenden Kohorten: Kohorten A+B+C versus Kohorten D+E+F+G (Patienten, die sich einem FoundationOne Assay-Test unterziehen im Vergleich zu keinem Test ) Die Analyse wird für die gesamte Studienpopulation und separat für die Histologien des nicht-plattenepithelialen Lungenkrebses durchgeführt.
3. Die wichtigsten sekundären Endpunkte sind die Gesamtüberlebensdauer (Median) und die 2-Jahres-Überlebensraten für Patienten innerhalb der folgenden Kohorten (zusätzliche Vergleiche können durchgeführt werden, einschließlich wiederholter Analysen in den nicht-plattenepithelialen Histologien): Kohorten A vs. B vs. C vs. D vs. E vs. F vs. G Kohorten A+D vs. Kohorten B+C+E+F+G (Patienten mit umsetzbaren Mutationen, die zielgerichtete Therapien erhalten vs. Patienten ohne) Kohorten A+B+D+E vs. Kohorten C+F+G (Patienten mit umsetzbaren Mutationen unabhängig von der Behandlung vs. solche ohne Targets) Kohorten A+B+C+D+E+F vs. Kohorte G (Patienten, die getestet werden vs. nicht getestet werden) Kohorte A vs. Kohorten B+C+D+E+F+G (Patienten, die eine zielgerichtete Therapie basierend auf FoundationOne Assay-Tests erhalten vs. nicht)
4. Die Häufigkeit genomischer Mutationen, wie sie durch den FoundationOne-Assay oder andere molekulare Profile dokumentiert werden, wird aufgezeichnet
5. Ein sekundärer Endpunkt wird die Bestimmung sein, ob die Identifizierung umsetzbarer genomischer Mutationen mit dem FoundationOne-Assay im Vergleich zu anderen Methoden verbessert wird. Die retrospektive RCCA-Rate der Mutationsidentifizierung betrug 22 % bei Verwendung von Tests ohne Foundation Medicine. Zusätzlich zu diesem (und anderen historischen Vergleichen) wird ein Vergleich der identifizierten Mutationsrate in den Kohorten A+B+C mit den Kohorten D+E+F durchgeführt. Die Analyse wird in der gesamten Kohorte und in den Histologien ohne Plattenepithel durchgeführt.
6. Die Gesamtkosten der Pflege werden, sofern verfügbar, über COTA-Quellen ermittelt.
7. Ein sekundärer Endpunkt wird die Bestimmung sein, ob sich die Verwendung des FoundationOne-Tests auf die Gesamtkosten auswirkt. Es werden mehrere Vergleiche durchgeführt, darunter ein Vergleich der Kohorten A+B+C vs. D+E+F+G (FM vs. nicht), ein Vergleich von A+B+C vs. D+E+F (FM vs. andere Genomtests) , ein Vergleich von A+D vs. B+C+E+F+G (gezielte Therapie angewendet vs. nicht)
8. Die Dosierung von Medikamenten und Toxizitäten wird gemäß den COTA-Standards aufgezeichnet
9. Es werden Lebensqualitätsanalysen durchgeführt