Genominen profilointi aiemmin hoitamattomassa metastaattisessa ei-pienisoluisessa keuhkosyövässä

NSCLC:n ymmärrys kehittyy nopeasti yhdestä sairaudesta, jota hoidetaan empiirisesti valituilla, kalliilla sytotoksisilla kemoterapioilla, joissa on vain viikkoja tai muutamia kuukausia kestäviä haittavaikutuksia ja hyötyjä, nopeasti kasvavaan joukkoon genomimääriteltyjä sairauksia, jotka voidaan sovittaa kohdennettuihin sairauksiin. hoidot, joiden tulokset ovat huomattavasti parantuneet, mukaan lukien 70–80 %:n vasteprosentti ja eloonjäämisajat mitataan usein pikemminkin vuosissa kuin kuukausissa. Tarve kattaville genomiprofilointitesteille, jotka pystyvät ottamaan huomioon kasvavan genomimarkkerien luettelon ilman uusia biopsioita tai nousevia kustannuksia, ei ole vain mukavuus, vaan lääketieteellinen välttämättömyys.

Lokakuussa 2014 National Comprehensive Cancer Network (NCCN) suositteli erityisesti, että metastaattista NSCLC:tä sairastaville potilaille tehdään "laaja molekyyliprofilointi" tavoitteena tunnistaa harvinaiset kuljettajamutaatiot, joihin tehokkaita lääkkeitä saattaa jo olla saatavilla, tai neuvoa potilaita asianmukaisesti saatavuuden suhteen. kliinisistä tutkimuksista, mukaan lukien EGFR:n ja ALK:n lisäksi myös BRAF, ERBB2 (HER2), MET, RET ja ROS1. Esimerkiksi vaikka ERBB2-muutokset ovat varmasti yleisempiä rintasyövässä, nämä samat muutokset on löydetty myös NSCLC:ssä, ja siten ne ennustaisivat vasteen kohdennettuun hoitoon anti-HER2-aineilla. Tarkemmin sanottuna jokainen näistä lisäkohdistetuista muutoksista osoittaa huomattavasti lisääntynyttä todennäköisyyttä vasteen vastaavaan kohdennettuun hoitoon, vaikka jotkin hoidot katsottaisiin keuhkosyövän "off-label"-hoidoksi (esim. trastutsumabi tai afatinibi, joka on suunnattu potilaille, joilla on ERBB2-muutoksia; krisotinibi MET-monistukseen ja ROS1-uudelleenjärjestelyihin) tai keuhkosyöpään hyväksytyt lääkkeet (esim. krisotinibi, joka kohdistuu potilaille, joilla on ALK-uudelleenjärjestely).

Genomitestauksen ongelmat: Suositeltujen kohdistettavien muutosten määrän huomattava lisääntyminen NSCLC:ssä asettaa useita kliinisiä ja logistisia haasteita nykyiselle geeni-geenitestauksen mallille. Näitä ovat validoimattomat testaukset, puuttuvat muutokset, jotka olisi voitu sovittaa kohdennettuun hoitoon, kudosten riittämättömyys peräkkäisistä tai rinnakkaisista testeistä, liian pitkät läpimenoajat sekä lääkärin turhautuminen ja hämmennys, joka liittyy viiveisiin kaikkien tarvittavien tulosten saamisessa ja monimutkaisen tulkinnan vuoksi. raportteja. Viimeaikaisten julkaisujen perusteella on järkevää olettaa, että kohdennettavien muutosten luettelo, joka tulisi arvioida "hoidon standardiksi", vain laajenee. Tämä todellisuus tekee nykyisestä yksittäisten testien mallista geeni-geenimallissa kestämättömän. Esimerkiksi perinteinen testaus vaatisi useita menetelmiä, mukaan lukien polymeraasiketjureaktioon (PCR) perustuvat testit, kapillaarisekvensointi, fluoresenssi in situ -hybridisaatioon (FISH) perustuva testaus ja massaspektrometriaan perustuvat kokomääritykset. Riittämätön kudos kaikkien näiden testien toimittamiseen on erityinen ongelma. Perinteinen patologinen arviointi, mukaan lukien NCCN-ohjeiden seitsemän kohdennettavan muutoksen testaus, saattaa vaatia yli 26 objektilasia – kudostarve on yleensä suurempi kuin minimaalisesti invasiivisista biopsioista saatu määrä. Kilpailevat vaatimukset niukasta kudoksesta voivat asettaa kliinikot epämukavaan tilanteeseen, jossa heidän on arvattava, mitkä testit suoritetaan, kun objektilasit ovat loppumassa, tai vaihtoehtoisesti harkita lisäbiopsiatoimenpiteiden suorittamista. Nämä haasteet vain kasvavat monimutkaisemmiksi, kun biopsioista tulee vähemmän invasiivisia, molekyylimarkkerien ja kohdennettujen hoitovaihtoehtojen määrä lisääntyy ja todisteet uusista markkereista vahvistuvat.

FoundationOne on kattava genomiprofiili, joka soveltaa seuraavan sukupolven sekvensointia ainutlaatuisella tavalla kaikkien neljän tyyppisten genomimuutosten tunnistamiseen kaikissa geeneissä, joiden tiedetään olevan yksiselitteisiä kiinteiden kasvainten aiheuttajia suurella tarkkuudella. Testi sekvensoi samanaikaisesti 315 syöpään liittyvän geenin koodaavan alueen sekä intronit 28 geenistä, jotka usein järjestyvät uudelleen tai muuttuvat syövässä tyypilliseen mediaanisyvyyteen, joka on yli 500-kertainen. Jokainen katettu luku edustaa ainutlaatuista DNA-fragmenttia, joka mahdollistaa erittäin herkän ja spesifisen genomimuutosten havaitsemisen, joita esiintyy matalilla taajuuksilla kasvaimen heterogeenisyyden, alhaisen kasvaimen puhtauden ja pienten kudosnäytteiden vuoksi. FoundationOne havaitsee kaikki genomimuutosluokat, mukaan lukien emässubstituutiot, insertiot ja deleetiot (indelit), kopiomäärän muutokset (CNA:t) ja uudelleenjärjestelyt käyttämällä pientä rutiininomaista FFPE-näytettä (mukaan lukien ydin- tai hienoneulabiopsiat).

Foundation Medicine teki äskettäin yhteistyötä Memorial Sloan-Kettering Cancer Centerin (MSKCC) kanssa arvioidakseen tämän lähestymistavan kliinistä hyötyä. Asianmukaisten laitosten hyväksynnän jälkeen tunnistettiin ryhmä potilaita, joilla oli pitkälle edennyt NSCLC ja jotka olivat suorittaneet sisäiset kliiniset testaukset CLIA-akkreditoidussa MSKCC-laboratoriossa ja joiden testi oli negatiivinen kaikille tavanomaista diagnostiikkaa käyttäen ja jotka olivat elossa ja saivat systeemistä sytotoksista kemoterapiaa. Ennen kuin heidät testattiin FoundationOnella, 24 ensimmäisestä 34 tällaisesta potilaasta oli vaatinut lisäbiopsiaa suorittaakseen vaaditun alustavan testauksen. Yhdeksässä 34 kliinisestä tapauksesta FoundationOnea ei voitu suorittaa käytettävissä olevan kudoksen puutteen vuoksi MSKCC-testin ensimmäisten kierrosten jälkeen. FoundationOne suoritettiin onnistuneesti 25 potilaalla, jotka paljastivat yhden tai useamman genomimuutoksen, joka liittyi kohdennettuun aineeseen NCCN:n ohjeiden perusteella 36 %:lla (9/25 tapausta) ja 32 %:lla MSKCC:n avoimessa kliinisessä tutkimuksessa saatavilla oleva kohdeaine (8/25). ) potilaista. Tämä lähestymistapa analysoi samanaikaisesti useita kliinisen hoidon edellyttämiä geenejä ja genomimuutosluokkia, ja ne mukautuvat helposti sisällyttämään tehokkaasti kohdennettavien muutosten nopeasti kasvavaan maisemaan.

Tutkimussuunnitelma: Tämä on ei-satunnaistettu havainnollinen vertaileva tutkimus, jossa on erilaisia ​​kohortteja, jotka perustuvat lääkärin diagnostisiin hoitomalleihin ja biologisen genomisen profiilin tilaan.

Kohteiden hoito

1. Kaikki soveltuvat potilaat (peräkkäin), joilla on vaiheen IV ei-pienisoluinen keuhkosyöpä, joita hoidetaan COTA-keskuksessa, otetaan mukaan tähän havainnointitutkimukseen.
2. Kaikkia COTA-keskusten lääkäreitä muistutetaan siitä, että ei-pienisoluisen keuhkosyövän genominen profilointi on teknisesti mahdollista ja joissain tilanteissa suositeltavaa kansallisten ohjeiden mukaisesti. Niille potilaille, joilla on Horizon Blue Cross -vakuutus, lääkärille ilmoitetaan myös, että FoundationOne-genomiprofiili on taloudellisesti katettu testi. Se on kuitenkin lääkärin riippumaton valinta, tilataanko diagnostinen testaus ja/tai missä tämä testi suoritetaan, ilman tutkimussuunnitelman tutkimusryhmän vaikutusta.
3. Jos se suoritetaan, keuhkosyöpänäytteen genomiprofiloinnin tulokset tallennetaan COTA-tietokantaan riippumatta testaustyypistä tai -paikasta.
4. Potilaan hoito on yksinomaan lääkärin harkinnan mukaan. Aika hoidon aloittamiseen ensimmäisestä onkologiakäynnistä ja biopsiasta kirjataan. Myös aika biopsiasta genomisen profiloinnin vastaanottamiseen kirjataan.
5. Jos EGFR:ssä havaitaan mutaatio tai ALK:n uudelleenjärjestely, lääkäriä rohkaistaan ​​hoitamaan potilasta hyväksytyllä kohdeaineella voimassa olevien kansallisten ohjeiden mukaisesti. Jos ROS-fuusio havaitaan, lääkäriä rohkaistaan ​​myös harkitsemaan hyväksytyn kohdennetun hoidon (eli krisotinibin) käyttöä.

6 Jos tunnistetaan "toimikelpoinen" mutaatio, jolla ei ole hyväksyttyä kohdennettua hoitoa, lääkärille ilmoitetaan kaikista saatavilla olevista tutkimustutkimuksista, joita voidaan harkita. Päätös tietyn aineen käytöstä on kuitenkin yksinomaan hoitavan lääkärin harkinnassa. Kohdennettujen hoitojen tarjoamisen laajentamiseksi osallistuvia COTA-keskuksia rohkaistaan ​​avaamaan kansallisia keuhkosyövän tutkimuksia. COTA-protokollatiimi tapaa yksittäisiä keskuksia auttaakseen tutkimuksen käynnistämisessä haluttaessa. Kelpoisuus ja osallistuminen kohdennettuihin hoitotutkimuksiin määräytyvät yksittäisten protokollien mukaan. Suostumus tutkimukseen osallistumiseen on erillinen tästä pöytäkirjasta.

7 Hoitavan lääkärin harkinnan mukaan potilasta voidaan hoitaa kemoterapialla, sädehoidolla, leikkauksella tai muulla tavalla. Hoitoryhmä saa suostumuksen näihin hoitoihin tästä havainnointitutkimuksesta erillään hoitokeskuksen käytäntöjen ja menettelytapojen mukaisesti.

8 Potilaat jaetaan johonkin seitsemästä kohortista lääkäreiden genomiprofiloinnin käytön valinnan perusteella. 9 Kaikkia potilaita seurataan COTA-tietokannan avulla käyttäen keuhkosyövän vakiokeräyskenttiä, mukaan lukien, mutta ei rajoittuen, väestötiedot, tupakointihistoria, hoidot ja myrkyllisyydet ja eloonjäämistulokset.

10 Kaikki potilaat suorittavat ECOG-suorituskykypisteitä vähintään kuukausittain tavallisten protokollien mukaisesti kussakin keskuksessa.

11 Kaikki potilaat täyttävät potilaan ilmoittaman Living with Cancer (LWC) -instrumentin diagnoosin yhteydessä ja kuukausittain sen jälkeen.

Vastausten arvioinnit ja suunnitellut analyysit

1. Ensisijainen päätetapahtuma liittyy kokonaiseloonjäämiseen. Kaikkia koehenkilöitä seurataan yleisen selviytymisen varmistamiseksi. Kuolinpäivä kirjataan COTA-tietokantaan.
2. Ensisijaisia ​​päätepisteitä ovat kokonaiseloonjäämiskesto (mediaani) ja kahden vuoden eloonjäämisluvut seuraavissa kohortteissa: kohortit A+B+C vs. kohortit D+E+F+G (potilaat, joille tehdään FoundationOne-testi, vs. ) Analyysi suoritetaan koko tutkimuspopulaatiolle ja erikseen ei-levyepiteelisolujen keuhkosyövän histologioiden osalta.
3. Tärkeimmät toissijaiset päätetapahtumat ovat kokonaiseloonjäämiskesto (mediaani) ja kahden vuoden eloonjäämisluvut seuraavissa kohortteissa (lisävertailuja voidaan tehdä, mukaan lukien toistuva analyysi ei-squamous-histologioissa): Kohortit A vs B vs C vs D vs E vs F vs G kohortit A+D vs. kohortit B+C+E+F+G (potilaat, joilla on toimivia mutaatioita, jotka saavat kohdennettua hoitoa vs. ne, jotka eivät saa) Kohortit A+B+D+E vs. kohortit C+F+G (potilaat joissa on toimivia mutaatioita hoidosta riippumatta vs. ilman kohteita) Kohortit A+B+C+D+E+F vs. kohortti G (testattavat potilaat vs. testaamattomat potilaat) Kohortti A vs. kohortit B+C+D+E+F+G (potilaat, jotka saavat kohdennettua hoitoa FoundationOne-testien perusteella vs. ei)
4. FoundationOne-testillä tai muulla molekyyliprofiloinnilla dokumentoitu genomimutaatioiden esiintymistiheys tallennetaan
5. Toissijainen päätetapahtuma on määrittää, lisääntyykö toimivien genomimutaatioiden tunnistaminen FoundationOne-määrityksellä muihin menetelmiin verrattuna. Retrospektiivinen RCCA-mutaatioiden tunnistamisaste oli 22 % käyttämällä non-Foundation Medicine -testausta. Tämän (ja muiden historiallisten vertailujen) lisäksi suoritetaan vertailu kohorteissa A+B+C vs. kohorteissa D+E+F tunnistettua mutaationopeutta. Analyysi suoritetaan koko kohortissa ja ei-squamous histologioissa.
6. Hoidon kokonaiskustannukset hankitaan saatavilla olevien COTA-lähteiden kautta.
7. Toissijainen päätetapahtuma on määrittää, vaikuttaako FoundationOne-testin käyttö kokonaiskustannuksiin. Suoritetaan useita vertailuja, mukaan lukien kohorttien A+B+C vs. D+E+F+G (FM vs. ei), A+B+C vs. D+E+F (FM vs. muut genomitestit) vertailu. , A+D vs B+C+E+F+G (kohdennettu hoito käytetty vs. ei) vertailu
8. Lääkkeiden annostus ja toksisuus kirjataan COTA-standardien mukaisesti
9. Elämänlaatuanalyysit tehdään