Perfil genómico en cáncer de pulmón de células no pequeñas metastásico no tratado previamente

La comprensión del NSCLC está experimentando una rápida evolución de una enfermedad tratada con quimioterapias citotóxicas costosas elegidas empíricamente, cargadas de efectos adversos y beneficios que duran solo semanas o unos pocos meses, a un conjunto de enfermedades definidas genómicamente en rápido crecimiento que se pueden combinar con objetivos específicos. terapias con resultados notablemente mejorados, incluidas tasas de respuesta del 70-80% y supervivencias a menudo medidas en años en lugar de meses. La necesidad de pruebas integrales de perfiles genómicos capaces de adaptarse a la lista en expansión de marcadores genómicos sin necesidad de nuevas biopsias o aumento de los costos no es solo una conveniencia, sino una necesidad médica.

En octubre de 2014, la Red Nacional Integral del Cáncer (NCCN, por sus siglas en inglés) recomendó específicamente que los pacientes con NSCLC metastásico se sometan a un "perfil molecular amplio" con el objetivo de identificar mutaciones impulsoras raras para las cuales ya pueden estar disponibles medicamentos efectivos, o asesorar adecuadamente a los pacientes sobre la disponibilidad de ensayos clínicos, incluidos no solo EGFR y ALK, sino también BRAF, ERBB2 (HER2), MET, RET y ROS1. Por ejemplo, mientras que las alteraciones de ERBB2 son ciertamente más comunes en el cáncer de mama, estas mismas alteraciones también se han encontrado en NSCLC y, por lo tanto, predecirían la respuesta a la terapia dirigida con agentes anti-HER2. Específicamente, cada una de estas alteraciones específicas adicionales indica una probabilidad mucho mayor de respuesta a un tratamiento específico respectivo, aunque algunos de los tratamientos se considerarían "fuera de etiqueta" para el cáncer de pulmón (p. trastuzumab o afatinib dirigidos a pacientes con alteraciones del ERBB2; crizotinib para amplificación de MET y reordenamientos de ROS1), o medicamentos aprobados para el cáncer de pulmón (p. crizotinib dirigido a pacientes con reordenamientos de ALK).

Problemas en las pruebas genómicas: el aumento sustancial en el número de alteraciones recomendadas en el NSCLC presenta múltiples desafíos clínicos y logísticos para el modelo actual de pruebas gen por gen. Estos incluyen pruebas no validadas, alteraciones omitidas que podrían haber coincidido con la terapia dirigida, tejido insuficiente debido a pruebas secuenciales o paralelas, tiempos de respuesta inaceptablemente largos y frustración y confusión del médico relacionadas con los retrasos en la obtención de todos los resultados necesarios y la interpretación compleja de múltiples informes. Con base en publicaciones recientes, es razonable anticipar que la lista de alteraciones susceptibles de ser evaluadas como "estándar de atención" seguirá ampliándose. Esta realidad hace insostenible el modelo actual de pruebas individuales en un modelo gen a gen. Por ejemplo, las pruebas tradicionales requerirían múltiples modalidades, incluidas las pruebas basadas en la reacción en cadena de la polimerasa (PCR), la secuenciación capilar, las pruebas basadas en hibridación in situ con fluorescencia (FISH) y los ensayos de tamaño basados ​​en espectrometría de masas. La insuficiencia de tejido para suministrar todas estas pruebas es un problema particular. La evaluación patológica tradicional, incluida la prueba de las siete alteraciones detectables en las pautas de NCCN, puede requerir más de 26 portaobjetos, un requisito de tejido que generalmente supera la cantidad obtenida de biopsias mínimamente invasivas. Las demandas competitivas de tejido escaso pueden colocar a los médicos en una posición incómoda de tener que adivinar qué pruebas realizar cuando se están acabando los portaobjetos o, alternativamente, considerar la realización de procedimientos de biopsia adicionales. Estos desafíos solo aumentarán en complejidad a medida que las biopsias se vuelvan menos invasivas, la cantidad de marcadores moleculares y las opciones terapéuticas específicas aumenten, y la evidencia de marcadores más nuevos se vuelva más sólida.

FoundationOne es un perfil genómico integral que aplica la secuenciación de próxima generación de una manera única para identificar los 4 tipos de alteraciones genómicas en todos los genes conocidos por ser impulsores inequívocos de tumores sólidos con alta precisión. La prueba secuencia simultáneamente la región de codificación de 315 genes relacionados con el cáncer más los intrones de 28 genes que a menudo se reorganizan o alteran en el cáncer hasta una profundidad mediana típica de cobertura de más de 500X. Cada lectura cubierta representa un fragmento de ADN único para permitir la detección altamente sensible y específica de alteraciones genómicas que ocurren a bajas frecuencias debido a la heterogeneidad del tumor, la baja pureza del tumor y las muestras de tejido pequeñas. FoundationOne detecta todas las clases de alteraciones genómicas, incluidas sustituciones de bases, inserciones y eliminaciones (indels), alteraciones del número de copias (CNA) y reordenamientos utilizando una pequeña muestra FFPE de rutina (incluidas biopsias con aguja gruesa o fina).

Foundation Medicine colaboró ​​recientemente con el Memorial Sloan-Kettering Cancer Center (MSKCC) para evaluar la utilidad clínica de este enfoque. Después de las aprobaciones institucionales apropiadas, se identificó un grupo de pacientes con NSCLC avanzado que habían completado las pruebas clínicas internas en el laboratorio MSKCC acreditado por CLIA y que dieron negativo para todos usando diagnósticos convencionales, y que estaban vivos y recibían quimioterapia citotóxica sistémica. Antes de que se probaran con FoundationOne, 24 de los primeros 34 pacientes de este tipo requirieron biopsias adicionales para completar la prueba inicial requerida. En 9 de los 34 casos clínicos, FoundationOne no se pudo realizar debido a la falta de tejido disponible después de las rondas iniciales de pruebas de MSKCC. FoundationOne se realizó con éxito en 25 pacientes y descubrió una o más alteraciones genómicas vinculadas a un agente específico según las pautas de NCCN en el 36 % (9/25 casos) y un agente específico disponible en un ensayo clínico abierto en MSKCC en el 32 % (8/25 casos). ) de los pacientes. Este enfoque analiza simultáneamente los múltiples genes y clases de alteración genómica necesarios para la atención clínica y se adaptan fácilmente para incorporar de manera eficiente un panorama en rápida expansión de alteraciones objetivo.

Diseño del estudio: Este es un estudio comparativo observacional no aleatorizado con varias cohortes basado en los patrones de atención de diagnóstico médico y el estado del perfil genómico biológico.

Tratamiento de Sujetos

1. Todos los pacientes elegibles (consecutivos) con cáncer de pulmón de células no pequeñas en estadio IV tratados en un centro COTA serán inscritos y seguidos en este estudio observacional.
2. Se recordará a todos los médicos de los centros COTA que el perfil genómico del cáncer de pulmón de células no pequeñas es técnicamente posible y, en algunas circunstancias, se recomienda según las pautas nacionales. Para aquellos pacientes que tengan seguro de Horizon Blue Cross, también se informará al médico que el perfil genómico de FoundationOne será una prueba cubierta financieramente. Sin embargo, será decisión independiente del médico ordenar pruebas de diagnóstico y/o dónde se realizarán estas pruebas, sin la influencia del equipo de estudio del protocolo.
3. Si se realiza, los resultados del perfil genómico de la muestra de cáncer de pulmón se registrarán en la base de datos de COTA, independientemente del tipo o sitio de la prueba.
4. El tratamiento del paciente quedará a criterio exclusivo del médico. Se registrará el tiempo hasta el inicio de la terapia desde la primera visita oncológica y desde el momento de la biopsia. También se registrará el tiempo desde la biopsia hasta la recepción del perfil genómico.
5. Si se identifica una mutación en EGFR o un reordenamiento de ALK, se alentará al médico a tratar al paciente con el agente dirigido aprobado según las pautas nacionales actuales. Si se identifica una fusión de ROS, también se recomendará al médico que considere el uso no autorizado de una terapia dirigida aprobada (es decir, crizotinib).

6 Si se identifica una mutación "procesable" que no tiene una terapia dirigida aprobada, se notificará al médico sobre cualquier ensayo de investigación disponible que podría considerarse. Sin embargo, la decisión de utilizar un agente específico quedará a criterio exclusivo del médico tratante. Para ampliar las oportunidades de ofrecer terapias dirigidas, se alentará a los centros COTA participantes a abrir ensayos nacionales en cáncer de pulmón. El equipo del protocolo COTA se reunirá con los centros individuales para ayudar en la puesta en marcha de la investigación, si así lo desea. La elegibilidad y la participación en ensayos de terapia dirigida se realizarán según los protocolos individuales. El consentimiento para la participación en el estudio será independiente de este protocolo.

7 A criterio exclusivo del médico tratante, el paciente puede ser tratado con quimioterapia, radioterapia, cirugía u otros medios. El equipo de tratamiento obtendrá el consentimiento para estos tratamientos, aparte de este estudio observacional, de acuerdo con las políticas y procedimientos del centro de tratamiento.

8 Los pacientes se asignarán a una de las siete cohortes en función de la elección del médico sobre el uso del perfil genómico 9 Todos los pacientes serán rastreados mediante la base de datos COTA utilizando los campos de recopilación estándar para el cáncer de pulmón, incluidos, entre otros, datos demográficos, antecedentes de tabaquismo, tratamientos y toxicidades y resultados de supervivencia.

10 Todos los pacientes completarán las puntuaciones de rendimiento de ECOG al menos una vez al mes según los protocolos habituales en cada centro.

11 Todos los pacientes completarán el instrumento Living with Cancer (LWC) informado por el paciente en el momento del diagnóstico y mensualmente a partir de entonces.

Evaluaciones de respuesta y análisis planificados

1. El criterio principal de valoración está relacionado con la supervivencia global. Todos los sujetos serán seguidos para la supervivencia global. La fecha de la muerte se registrará en la base de datos de COTA.
2. Los criterios de valoración principales serán la duración de la supervivencia general (mediana) y las tasas de supervivencia a 2 años para los pacientes de las siguientes cohortes: Cohortes A+B+C frente a Cohortes D+E+F+G (pacientes sometidos a la prueba del ensayo FoundationOne frente a los que no se someten a la prueba). ) El análisis se realizará para toda la población de estudio y por separado para las histologías de cáncer de pulmón de células no escamosas.
3. Los criterios de valoración secundarios clave serán la duración de la supervivencia general (mediana) y las tasas de supervivencia a 2 años para los pacientes dentro de las siguientes cohortes (se pueden realizar comparaciones adicionales, incluido el análisis repetido en las histologías no escamosas): Cohortes A frente a B frente a C frente a D vs E vs F vs G Cohortes A+D versus Cohortes B+C+E+F+G (pacientes con mutaciones procesables que reciben terapias dirigidas versus aquellos que no) Cohortes A+B+D+E versus Cohortes C+F+G (pacientes con mutaciones accionables independientemente del tratamiento frente a aquellos sin objetivos) Cohortes A+B+C+D+E+F frente a Cohorte G (pacientes sometidos a pruebas frente a no sometidos a pruebas) Cohorte A frente a Cohortes B+C+D+E+F+G (pacientes que reciben terapia dirigida basada en la prueba del ensayo FoundationOne versus no)
4. Se registrará la frecuencia de las mutaciones genómicas documentadas por el ensayo FoundationOne o cualquier otro perfil molecular.
5. Un criterio de valoración secundario será determinar si la identificación de mutaciones genómicas procesables aumenta con el ensayo FoundationOne frente a otras metodologías. La tasa retrospectiva de RCCA de identificación mutacional fue del 22 % utilizando pruebas que no son de Foundation Medicine. Además de esto (y otras comparaciones históricas), se realizará una comparación de la tasa de mutación identificada en las cohortes A+B+C frente a las cohortes D+E+F. El análisis se realizará en toda la cohorte y en las histologías no escamosas.
6. El costo total de la atención se obtendrá a través de las fuentes de COTA según estén disponibles.
7. Un criterio de valoración secundario será determinar si el uso de la prueba FoundationOne afecta los costos totales. Se realizarán varias comparaciones, incluida una comparación de las cohortes A+B+C frente a D+E+F+G (FM frente a no), una comparación de A+B+C frente a D+E+F (FM frente a otras pruebas genómicas) , una comparación de A+D frente a B+C+E+F+G (terapia dirigida utilizada frente a no)
8. La dosificación de medicamentos y toxicidades se registrará según los estándares de COTA.
9. Se realizarán análisis de calidad de vida.