Profilowanie genomowe we wcześniej nieleczonym przerzutowym niedrobnokomórkowym raku płuca

Zrozumienie NSCLC przechodzi szybką ewolucję od jednej choroby leczonej empirycznie wybranymi, kosztownymi chemioterapiami cytotoksycznymi, obciążonymi działaniami niepożądanymi i korzyściami trwającymi zaledwie kilka tygodni lub kilku miesięcy, do szybko rosnącego zestawu chorób zdefiniowanych genomowo, które można dopasować do docelowych terapie o znacznie lepszych wynikach, w tym odsetek odpowiedzi na poziomie 70-80% i przeżycia często mierzone w latach, a nie w miesiącach. Potrzeba kompleksowych testów profilowania genomowego, które byłyby w stanie uwzględnić rosnącą listę markerów genomowych bez konieczności wykonywania nowych biopsji lub rosnących kosztów, jest nie tylko wygodą, ale koniecznością medyczną.

W październiku 2014 roku National Comprehensive Cancer Network (NCCN) wyraźnie zaleciła, aby pacjenci z NSCLC z przerzutami poddali się „szerokoprofilowemu profilowaniu molekularnemu” w celu zidentyfikowania rzadkich mutacji kierowców, dla których skuteczne leki mogą już być dostępne, lub aby odpowiednio doradzić pacjentom w sprawie dostępności badań klinicznych obejmujących nie tylko EGFR i ALK, ale także BRAF, ERBB2 (HER2), MET, RET i ROS1. Na przykład, chociaż zmiany ERBB2 są z pewnością częstsze w raku piersi, te same zmiany stwierdzono również w NSCLC, a zatem mogą przewidywać odpowiedź na terapię celowaną środkami anty-HER2. Konkretnie, każda z tych dodatkowych możliwych do ukierunkowania zmian wskazuje na znacznie zwiększone prawdopodobieństwo odpowiedzi na odpowiednie ukierunkowane leczenie, nawet jeśli niektóre z terapii zostałyby uznane za „poza wskazaniami” w przypadku raka płuc (np. trastuzumab lub afatynib ukierunkowane na pacjentów ze zmianami ERBB2; kryzotynib do amplifikacji MET i rearanżacji ROS1) lub leków zarejestrowanych do stosowania w raku płuca (np. kryzotynib skierowany do pacjentów z rearanżacjami ALK).

Problemy w badaniach genomowych: Znaczący wzrost liczby zalecanych zmian docelowych w NSCLC stanowi wiele wyzwań klinicznych i logistycznych dla obecnego modelu badań gen po genie. Należą do nich niezatwierdzone testy, pominięte zmiany, które można było dopasować do terapii celowanej, niewystarczająca ilość tkanki z powodu testów sekwencyjnych lub równoległych, niedopuszczalnie długi czas realizacji oraz frustracja i zamieszanie lekarzy związane z opóźnieniami w uzyskaniu wszystkich potrzebnych wyników i złożoną interpretacją wielu raporty. W oparciu o ostatnie publikacje uzasadnione jest przewidywanie, że lista możliwych do ukierunkowania zmian, które należy ocenić jako „standard opieki”, będzie się nadal rozszerzać. Ta rzeczywistość sprawia, że ​​obecny model indywidualnych testów w modelu gen po genie jest niezrównoważony. Na przykład tradycyjne testy wymagałyby wielu metod, w tym testów opartych na reakcji łańcuchowej polimerazy (PCR), sekwencjonowaniu kapilarnym, testach opartych na fluorescencyjnej hybrydyzacji in situ (FISH) oraz testach wielkości opartych na spektrometrii mas. Szczególnym problemem jest niewystarczająca ilość tkanki do wykonania wszystkich tych testów. Tradycyjna ocena patologiczna, w tym testowanie siedmiu możliwych do namierzenia zmian w wytycznych NCCN, może wymagać więcej niż 26 szkiełek – wymaganie tkanki, które zwykle przekracza ilość uzyskaną z biopsji minimalnie inwazyjnych. Konkurencyjne zapotrzebowanie na rzadkie tkanki może postawić klinicystów w niewygodnej sytuacji, gdy muszą zgadywać, które testy wykonać, gdy preparaty się kończą, lub alternatywnie, rozważyć przeprowadzenie dodatkowych procedur biopsji. Wyzwania te będą coraz bardziej złożone, ponieważ biopsje staną się mniej inwazyjne, wzrośnie liczba markerów molekularnych i ukierunkowanych opcji terapeutycznych, a dowody na istnienie nowszych markerów staną się silniejsze.

FoundationOne to kompleksowy profil genomowy, który wykorzystuje sekwencjonowanie nowej generacji w unikalny sposób, aby z dużą dokładnością zidentyfikować wszystkie 4 rodzaje zmian genomowych we wszystkich genach, o których wiadomo, że są jednoznacznymi czynnikami powodującymi guzy lite. Test jednocześnie sekwencjonuje region kodujący 315 genów związanych z rakiem plus introny z 28 genów często rearanżowanych lub zmienianych w raku do typowej mediany głębokości pokrycia większej niż 500X. Każdy objęty odczyt reprezentuje unikalny fragment DNA, aby umożliwić bardzo czułe i specyficzne wykrywanie zmian genomowych, które występują przy niskich częstotliwościach z powodu heterogeniczności guza, niskiej czystości guza i małych próbek tkanek. FoundationOne wykrywa wszystkie klasy zmian genomowych, w tym substytucje zasad, insercje i delecje (indele), zmiany liczby kopii (CNA) i rearanżacje przy użyciu małej, rutynowej próbki FFPE (w tym biopsji gruboigłowej lub cienkoigłowej).

Firma Foundation Medicine niedawno współpracowała z Memorial Sloan-Kettering Cancer Center (MSKCC) w celu oceny przydatności klinicznej tego podejścia. Po odpowiednich zatwierdzeniach instytucjonalnych zidentyfikowano grupę pacjentów z zaawansowanym NSCLC, którzy przeszli wewnętrzne badania kliniczne w akredytowanym przez CLIA laboratorium MSKCC i u których uzyskano wynik negatywny dla wszystkich przy użyciu konwencjonalnej diagnostyki, którzy żyli i otrzymywali ogólnoustrojową chemioterapię cytotoksyczną. Zanim przebadano ich przy użyciu FoundationOne, 24 z pierwszych 34 takich pacjentów wymagało dodatkowych biopsji, aby ukończyć wstępne wymagane testy. W 9 z 34 przypadków klinicznych nie można było wykonać FoundationOne z powodu braku dostępnej tkanki po początkowych rundach testów MSKCC. FoundationOne z powodzeniem przeprowadzono na 25 pacjentach, odkrywając jedną lub więcej zmian genomowych powiązanych ze środkiem celowanym w oparciu o wytyczne NCCN w 36% (9/25 przypadków) oraz środek celowany dostępny w otwartym badaniu klinicznym w MSKCC w 32% (8/25 przypadków) ) pacjentów. Podejście to jednocześnie analizuje wiele genów i klas zmian genomowych wymaganych do opieki klinicznej i jest łatwo dostosowywane do skutecznego włączania szybko rozwijającego się krajobrazu zmian możliwych do ukierunkowania.

Projekt badania: Jest to nierandomizowane obserwacyjne badanie porównawcze z różnymi kohortami w oparciu o diagnostyczne wzorce opieki lekarskiej i stan biologicznego profilu genomowego.

Traktowanie podmiotów

1. Wszyscy kwalifikujący się pacjenci (kolejni) z niedrobnokomórkowym rakiem płuc w stadium IV leczeni w ośrodku COTA zostaną włączeni i poddani obserwacji w tym badaniu obserwacyjnym.
2. Wszystkim lekarzom w ośrodkach COTA zostanie przypomniane, że profilowanie genomowe niedrobnokomórkowego raka płuca jest technicznie możliwe iw pewnych okolicznościach zalecane zgodnie z krajowymi wytycznymi. W przypadku pacjentów posiadających ubezpieczenie Horizon Blue Cross lekarz zostanie również poinformowany, że profil genomowy FoundationOne będzie badaniem finansowanym. Niezależnie od tego, czy zlecić badania diagnostyczne i/lub gdzie zostaną one przeprowadzone, będzie to niezależny wybór lekarza, bez wpływu zespołu badającego protokół.
3. Jeśli zostanie przeprowadzone, wyniki profilowania genomowego próbki raka płuca zostaną zapisane w bazie danych COTA, niezależnie od rodzaju lub miejsca badania.
4. Leczenie pacjenta będzie zależało wyłącznie od lekarza. Rejestrowany będzie czas do rozpoczęcia terapii od pierwszej wizyty onkologicznej oraz od momentu wykonania biopsji. Rejestrowany będzie również czas od biopsji do otrzymania profilowania genomowego.
5. W przypadku wykrycia mutacji w EGFR lub rearanżacji ALK, lekarz będzie zachęcany do leczenia pacjenta zatwierdzonym lekiem celowanym zgodnie z obowiązującymi wytycznymi krajowymi. W przypadku zidentyfikowania fuzji ROS lekarz będzie również zachęcany do rozważenia zastosowania poza wskazaniami rejestracyjnymi zatwierdzonej terapii celowanej (tj. kryzotynibu).

6 Jeśli zostanie zidentyfikowana „możliwa do zastosowania” mutacja, dla której nie ma zatwierdzonej terapii celowanej, lekarz zostanie powiadomiony o wszelkich dostępnych badaniach, które można rozważyć. Jednak decyzja o zastosowaniu określonego środka będzie należała do wyłącznego uznania lekarza prowadzącego. Aby rozszerzyć możliwości oferowania terapii celowanych, uczestniczące ośrodki COTA będą zachęcane do otwierania krajowych badań dotyczących raka płuc. Zespół ds. protokołu COTA spotka się z poszczególnymi ośrodkami, aby w razie potrzeby pomóc w rozpoczęciu badań. Kwalifikacja i udział w próbach terapii celowanej będą zgodne z indywidualnymi protokołami. Zgoda na udział w badaniu będzie odrębna od niniejszego protokołu.

7 Według wyłącznego uznania lekarza prowadzącego pacjent może być leczony chemioterapią, radioterapią, zabiegiem chirurgicznym lub innymi metodami. Zgoda na te zabiegi zostanie uzyskana przez zespół terapeutyczny niezależnie od tego badania obserwacyjnego, zgodnie z zasadami i procedurami ośrodka leczniczego.

8 Pacjenci zostaną przydzieleni do jednej z siedmiu kohort na podstawie wyboru lekarza dotyczącego profilowania genomowego 9 Wszyscy pacjenci będą śledzeni przy użyciu bazy danych COTA przy użyciu standardowych pól zbierania danych dotyczących raka płuc, w tym między innymi danych demograficznych, historii palenia, leczenia i toksyczność i wyniki przeżycia.

10 Wszyscy pacjenci uzyskają ocenę sprawności ECOG co najmniej raz w miesiącu zgodnie ze zwykłymi protokołami w każdym ośrodku.

11 Wszyscy pacjenci wypełnią kwestionariusz Living with Cancer (LWC) zgłaszany przez pacjenta w momencie postawienia diagnozy, a następnie co miesiąc .

Oceny odpowiedzi i zaplanowane analizy

1. Pierwszorzędowy punkt końcowy jest związany z całkowitym przeżyciem. Wszyscy pacjenci będą obserwowani pod kątem przeżycia całkowitego. Data śmierci zostanie odnotowana w bazie danych COTA.
2. Pierwszorzędowymi punktami końcowymi będą całkowity czas przeżycia (mediana) i 2-letnie wskaźniki przeżycia dla pacjentów w następujących kohortach: Kohorty A+B+C kontra Kohorty D+E+F+G (pacjenci poddawani testowi FoundationOne vs. ) Analiza zostanie przeprowadzona dla całej badanej populacji i oddzielnie dla histologii niepłaskonabłonkowego raka płuca.
3. Kluczowymi drugorzędowymi punktami końcowymi będą całkowity czas przeżycia (mediana) i 2-letnie wskaźniki przeżycia dla pacjentów w następujących kohortach (można przeprowadzić dodatkowe porównania, w tym powtórną analizę w histologiach innych niż płaskonabłonkowe): Kohorty A vs B vs C vs D vs E vs F vs G Kohorty A+D vs Kohorty B+C+E+F+G (pacjenci z możliwymi do zastosowania mutacjami otrzymującymi terapie celowane vs nie) Kohorty A+B+D+E vs Kohorty C+F+G (pacjenci z możliwymi do zastosowania mutacjami niezależnie od leczenia w porównaniu z tymi bez celów) Kohorty A+B+C+D+E+F w porównaniu z Kohortą G (pacjenci poddawani badaniu vs. niepoddawani badaniu) Kohorta A w porównaniu z Kohortami B+C+D+E+F+G (pacjenci otrzymujący terapię celowaną w oparciu o test FoundationOne vs nie)
4. Częstotliwość mutacji genomowych udokumentowana testem FoundationOne lub jakimkolwiek innym profilowaniem molekularnym zostanie zarejestrowana
5. Drugorzędowym punktem końcowym będzie ustalenie, czy identyfikacja możliwych do zastosowania mutacji genomowych jest lepsza w teście FoundationOne w porównaniu z innymi metodologiami. Retrospektywny wskaźnik RCCA identyfikacji mutacji wyniósł 22% przy użyciu testów niezwiązanych z medycyną podstawową. Oprócz tego (i innych porównań historycznych) zostanie przeprowadzone porównanie zidentyfikowanego wskaźnika mutacji w kohortach A+B+C z kohortami D+E+F. Analiza zostanie przeprowadzona w całej kohorcie i histologiach innych niż płaskonabłonkowe.
6. Całkowity koszt opieki zostanie uzyskany z dostępnych źródeł COTA.
7. Drugorzędnym punktem końcowym będzie ustalenie, czy zastosowanie testu FoundationOne wpływa na koszty całkowite. Zostanie wykonanych kilka porównań, w tym porównanie kohort A+B+C vs D+E+F+G (FM vs nie), porównanie A+B+C vs D+E+F (FM vs inne testy genomowe) , porównanie A+D vs B+C+E+F+G (stosowana terapia celowana vs nie)
8. Dawkowanie leków i toksyczność będą rejestrowane zgodnie ze standardami COTA
9. Przeprowadzona zostanie analiza jakości życia