Profilage génomique dans le cancer du poumon non à petites cellules métastatique précédemment non traité

La compréhension du NSCLC évolue rapidement d'une maladie traitée avec des chimiothérapies cytotoxiques coûteuses choisies empiriquement, chargées d'effets indésirables et d'avantages ne durant que quelques semaines ou quelques mois, à un ensemble en croissance rapide de maladies définies génomiquement qui peuvent être associées à des traitements ciblés. thérapies avec des résultats nettement améliorés, y compris des taux de réponse de 70 à 80 % et des survies souvent mesurées en années plutôt qu'en mois. Le besoin de tests de profilage génomique complets capables de s'adapter à la liste croissante de marqueurs génomiques sans nécessiter de nouvelles biopsies ou une augmentation des coûts n'est pas seulement une commodité, mais une nécessité médicale.

En octobre 2014, le National Comprehensive Cancer Network (NCCN) a spécifiquement recommandé que les patients atteints de NSCLC métastatique subissent un "profilage moléculaire large" dans le but d'identifier les mutations motrices rares pour lesquelles des médicaments efficaces peuvent déjà être disponibles, ou de conseiller de manière appropriée les patients concernant la disponibilité d'essais cliniques, y compris non seulement EGFR et ALK, mais aussi BRAF, ERBB2 (HER2), MET, RET et ROS1. Par exemple, alors que les altérations de ERBB2 sont certainement plus fréquentes dans le cancer du sein, ces mêmes altérations ont également été trouvées dans le NSCLC et prédiraient ainsi la réponse à une thérapie ciblée avec des agents anti-HER2. Plus précisément, chacune de ces altérations ciblables supplémentaires indique une probabilité considérablement accrue de réponse à un traitement ciblé respectif, même si certains des traitements seraient considérés comme « hors AMM » pour le cancer du poumon (par ex. le trastuzumab ou l'afatinib ciblant les patients présentant des altérations de l'ERBB2 ; crizotinib pour l'amplification de MET et les réarrangements de ROS1), ou des médicaments homologués approuvés pour le cancer du poumon (par ex. crizotinib ciblant les patients présentant des réarrangements ALK).

Problèmes liés aux tests génomiques : L'augmentation substantielle du nombre d'altérations ciblables recommandées dans le NSCLC présente de multiples défis cliniques et logistiques pour le modèle actuel de tests gène par gène. Ceux-ci incluent des tests non validés, des modifications manquées qui auraient pu être associées à un traitement ciblé, un tissu insuffisant en raison de tests séquentiels ou parallèles, des délais d'exécution inacceptables, et la frustration et la confusion des médecins liées aux retards dans l'obtention de tous les résultats nécessaires et à l'interprétation complexe de multiples rapports. Sur la base de publications récentes, il est raisonnable d'anticiper que la liste des altérations pouvant être ciblées qui devraient être évaluées en tant que « norme de soins » ne fera que continuer à s'allonger. Cette réalité rend le modèle actuel de tests individuels dans un modèle gène par gène insoutenable. Par exemple, les tests traditionnels nécessiteraient plusieurs modalités, y compris les tests basés sur la réaction en chaîne par polymérase (PCR), le séquençage capillaire, les tests basés sur l'hybridation in situ par fluorescence (FISH) et les tests de dimensionnement basés sur la spectrométrie de masse. Le tissu insuffisant pour fournir tous ces tests est un problème particulier. L'évaluation pathologique traditionnelle, y compris le test des sept altérations ciblables dans les directives du NCCN, peut nécessiter plus de 26 lames - une exigence tissulaire qui dépasse généralement la quantité obtenue à partir de biopsies peu invasives. Les demandes concurrentes de tissus rares peuvent placer les cliniciens dans une position inconfortable d'avoir à deviner quels tests exécuter lorsque les lames sont épuisées, ou alternativement, d'envisager d'effectuer des procédures de biopsie supplémentaires. Ces défis ne feront que croître en complexité à mesure que les biopsies deviennent moins invasives, que le nombre de marqueurs moléculaires et d'options thérapeutiques ciblées augmente et que les preuves de nouveaux marqueurs deviennent plus solides.

FoundationOne est un profil génomique complet qui applique le séquençage de nouvelle génération de manière unique pour identifier les 4 types d'altérations génomiques sur tous les gènes connus pour être des moteurs non ambigus de tumeurs solides avec une grande précision. Le test séquence simultanément la région codante de 315 gènes liés au cancer ainsi que les introns de 28 gènes souvent réarrangés ou modifiés dans le cancer à une profondeur médiane typique de couverture supérieure à 500X. Chaque lecture couverte représente un fragment d'ADN unique pour permettre la détection hautement sensible et spécifique des altérations génomiques qui se produisent à basse fréquence en raison de l'hétérogénéité tumorale, de la faible pureté tumorale et des petits échantillons de tissus. FoundationOne détecte toutes les classes d'altérations génomiques, y compris les substitutions de bases, les insertions et les suppressions (indels), les altérations du nombre de copies (CNA) et les réarrangements à l'aide d'un petit échantillon FFPE de routine (y compris les biopsies au trocart ou à l'aiguille fine).

Foundation Medicine a récemment collaboré avec le Memorial Sloan-Kettering Cancer Center (MSKCC) pour évaluer l'utilité clinique de cette approche. Après les approbations institutionnelles appropriées, un groupe de patients atteints de NSCLC avancé qui avaient effectué des tests cliniques internes dans le laboratoire MSKCC accrédité par la CLIA et qui ont été testés négatifs pour tous à l'aide de diagnostics conventionnels, et qui étaient vivants et recevaient une chimiothérapie cytotoxique systémique ont été identifiés. Avant d'être testés à l'aide de FoundationOne, 24 des 34 premiers patients de ce type avaient eu besoin de biopsies supplémentaires pour effectuer les tests initiaux requis. Dans 9 des 34 cas cliniques, FoundationOne n'a pas pu être réalisé en raison du manque de tissu disponible après les premières séries de tests MSKCC. FoundationOne a été réalisé avec succès chez 25 patients découvrant une ou plusieurs altérations génomiques liées à un agent ciblé basé sur les directives du NCCN dans 36 % (9/25 cas) et à un agent ciblé disponible dans le cadre d'un essai clinique ouvert au MSKCC dans 32 % (8/25 ) des malades. Cette approche analyse simultanément les multiples gènes et classes d'altération génomique requis pour les soins cliniques et est facilement adaptée pour incorporer efficacement un paysage en expansion rapide d'altérations ciblables.

Conception de l'étude : Il s'agit d'une étude comparative observationnelle non randomisée avec diverses cohortes basée sur les modèles de diagnostic de soins des médecins et l'état du profil génomique biologique.

Traitement des sujets

1. Tous les patients éligibles (consécutifs) atteints d'un cancer du poumon non à petites cellules de stade IV traités dans un centre COTA seront inscrits et suivis dans cette étude observationnelle.
2. On rappellera à tous les médecins des centres COTA que le profilage génomique du cancer du poumon non à petites cellules est techniquement possible et, dans certaines circonstances, recommandé selon les directives nationales. Pour les patients qui ont une assurance Horizon Blue Cross, le médecin sera également informé que le profil génomique FoundationOne sera un test couvert financièrement. Il appartiendra cependant au médecin de choisir indépendamment de commander des tests de diagnostic et/ou où ces tests seront effectués, sans influence de l'équipe d'étude du protocole.
3. S'il est effectué, les résultats du profilage génomique de l'échantillon de cancer du poumon seront enregistrés dans la base de données COTA, quel que soit le type ou le site de test.
4. Le traitement du patient sera à la seule discrétion du médecin. Le temps jusqu'au début du traitement à partir de la première visite en oncologie et à partir du moment de la biopsie sera enregistré. Le temps écoulé entre la biopsie et la réception du profilage génomique sera également enregistré.
5. Si une mutation de l'EGFR ou un réarrangement de l'ALK est identifié, le médecin sera encouragé à traiter le patient avec l'agent ciblé approuvé conformément aux directives nationales en vigueur. Si une fusion ROS est identifiée, le médecin sera également encouragé à envisager l'utilisation non indiquée sur l'étiquette d'un traitement ciblé approuvé (c'est-à-dire le crizotinib).

6 Si une mutation « exploitable » est identifiée et n'a pas de thérapie ciblée approuvée, le médecin sera informé de tout essai de recherche disponible qui pourrait être envisagé. Cependant, la décision d'utiliser un agent spécifique sera à la seule discrétion du médecin traitant. Afin d'élargir les possibilités d'offrir des thérapies ciblées, les centres COTA participants seront encouragés à ouvrir des essais nationaux sur le cancer du poumon. L'équipe du protocole COTA rencontrera les centres individuels pour aider au démarrage de la recherche si désiré. L'éligibilité et la participation aux essais thérapeutiques ciblés seront conformes aux protocoles individuels. Le consentement à la participation à l'étude sera distinct de ce protocole.

7 À la seule discrétion du médecin traitant, le patient peut être traité par chimiothérapie, radiothérapie, chirurgie ou autres moyens. Le consentement à ces traitements sera obtenu par l'équipe de traitement, indépendamment de cette étude observationnelle, conformément aux politiques et procédures du centre de traitement.

8 Les patients seront répartis dans l'une des sept cohortes en fonction du choix du médecin quant à l'utilisation du profilage génomique. toxicités et les résultats de survie.

10 Tous les patients obtiendront des scores de performance ECOG au moins une fois par mois selon les protocoles habituels de chaque centre.

11 Tous les patients rempliront l'instrument Vivre avec le cancer (LWC) déclaré par le patient au moment du diagnostic et mensuellement par la suite .

Évaluations des réponses et analyses planifiées

1. Le critère de jugement principal est lié à la survie globale. Tous les sujets seront suivis pour la survie globale. La date de décès sera enregistrée dans la base de données COTA.
2. Les principaux critères d'évaluation seront la durée de survie globale (médiane) et les taux de survie à 2 ans pour les patients des cohortes suivantes : Cohortes A+B+C versus Cohortes D+E+F+G (patients subissant le test FoundationOne vs non soumis au test ) L'analyse sera effectuée pour l'ensemble de la population étudiée et séparément pour les histologies de cancer du poumon non épidermoïde.
3. Les principaux critères d'évaluation secondaires seront la durée de survie globale (médiane) et les taux de survie à 2 ans pour les patients des cohortes suivantes (des comparaisons supplémentaires peuvent être effectuées, y compris une analyse répétée dans les histologies non squameuses) : Cohortes A vs B vs C vs D vs E vs F vs G Cohortes A+D versus Cohortes B+C+E+F+G (patients porteurs de mutations actionnables recevant des thérapies ciblées vs non) Cohortes A+B+D+E versus Cohortes C+F+G (patients avec des mutations actionnables quel que soit le traitement vs ceux sans cibles) Cohortes A+B+C+D+E+F versus Cohorte G (patients subissant des tests vs ne subissant pas de tests) Cohorte A versus Cohortes B+C+D+E+F+G (patients recevant un traitement ciblé basé sur les tests FoundationOne vs non)
4. La fréquence des mutations génomiques documentées par le test FoundationOne ou tout autre profilage moléculaire sera enregistrée
5. Un critère d'évaluation secondaire consistera à déterminer si l'identification des mutations génomiques exploitables est augmentée avec le test FoundationOne par rapport à d'autres méthodologies. Le taux rétrospectif de RCCA d'identification mutationnelle était de 22 % en utilisant des tests non-Foundation Medicine. En plus de cela (et d'autres comparaisons historiques), une comparaison du taux de mutation identifié dans les cohortes A+B+C par rapport aux cohortes D+E+F sera effectuée. L'analyse sera réalisée sur l'ensemble de la cohorte et les histologies non squameuses.
6. Le coût total des soins sera obtenu via les sources COTA disponibles.
7. Un critère d'évaluation secondaire consistera à déterminer si l'utilisation du test FoundationOne a un impact sur les coûts totaux. Plusieurs comparaisons seront effectuées, y compris une comparaison des cohortes A+B+C vs D+E+F+G (FM vs non), une comparaison de A+B+C vs D+E+F (FM vs autres tests génomiques) , une comparaison de A+D vs B+C+E+F+G (thérapie ciblée utilisée vs non)
8. Le dosage des médicaments et des toxicités sera enregistré conformément aux normes COTA
9. Des analyses de qualité de vie seront effectuées