Genomické profilování u dříve neléčeného metastatického nemalobuněčného karcinomu plic

Pochopení NSCLC prochází rychlým vývojem od jednoho onemocnění léčeného empiricky vybranými, nákladnými cytotoxickými chemoterapiemi, zatíženými nepříznivými účinky a přínosy trvajícími pouze týdny nebo několik měsíců, k rychle rostoucímu souboru genomicky definovaných onemocnění, které lze přiřadit k cíleným terapie s výrazně lepšími výsledky, včetně míry odezvy 70–80 % a přežití často měřené spíše v letech než v měsících. Potřeba komplexních testů genomového profilování, které jsou schopny pojmout rozšiřující se seznam genomových markerů, aniž by bylo nutné provádět nové biopsie nebo zvyšovat náklady, není jen pohodlí, ale i lékařská nutnost.

V říjnu 2014 National Comprehensive Cancer Network (NCCN) konkrétně doporučila, aby pacienti s metastatickým NSCLC podstoupili „široké molekulární profilování“ s cílem identifikovat vzácné řidičské mutace, pro které již mohou být dostupné účinné léky, nebo vhodně poradit pacientům ohledně dostupnosti. klinických studií, zahrnujících nejen EGFR a ALK, ale také BRAF, ERBB2 (HER2), MET, RET a ROS1. Například, zatímco změny ERBB2 jsou jistě častější u rakoviny prsu, stejné změny byly také nalezeny u NSCLC, a tak by předpovídaly odpověď na cílenou terapii anti-HER2 látkami. Konkrétně každá z těchto dodatečných cílových změn naznačuje značně zvýšenou pravděpodobnost odpovědi na příslušnou cílenou léčbu, i když některé z těchto léčebných postupů by byly považovány za „off-label“ pro rakovinu plic (např. trastuzumab nebo afatinib zaměřené na pacienty se změnami ERBB2; crizotinib pro amplifikaci MET a přeuspořádání ROS1) nebo on-label léky schválené pro rakovinu plic (např. crizotinib zaměřený na pacienty s ALK přeuspořádáním).

Problémy v genomickém testování: Podstatný nárůst počtu doporučených cílitelných změn u NSCLC představuje řadu klinických a logistických problémů pro současný model testování gen od genu. Patří mezi ně nevalidované testování, zmeškané změny, které by mohly být přizpůsobeny cílené terapii, nedostatečná tkáň v důsledku sekvenčního nebo paralelního testování, nepřijatelně dlouhé doby zpracování a frustrace a zmatek lékařů související se zpožděním při získávání všech potřebných výsledků a komplexní interpretací mnoha zprávy. Na základě nedávných publikací je rozumné předpokládat, že seznam cílových změn, které by měly být hodnoceny jako „standardní péče“, se bude nadále rozšiřovat. Tato realita činí současný model jednotlivých testů v modelu gen po genu neudržitelný. Tradiční testování by například vyžadovalo více způsobů, včetně testů na bázi polymerázové řetězové reakce (PCR), kapilárního sekvenování, testování založeného na fluorescenční in situ hybridizaci (FISH) a stanovení velikosti na základě hmotnostní spektrometrie. Nedostatek tkáně pro zásobování všech těchto testů je zvláštní problém. Tradiční patologické hodnocení, včetně testování na sedm cílitelných změn v pokynech NCCN, může vyžadovat více než 26 sklíček – požadavek na tkáň, který obvykle přesahuje množství získané z minimálně invazivních biopsií. Konkurenční požadavky na vzácnou tkáň mohou klinické lékaře dostat do nepříjemné pozice, kdy budou muset hádat, které testy provést, když sklíčka docházejí, nebo alternativně zvážit provedení dalších bioptických postupů. Složitost těchto problémů poroste s tím, jak budou biopsie méně invazivní, počet molekulárních markerů a cílených terapeutických možností se zvýší a důkazy pro novější markery budou silnější.

FoundationOne je komplexní genomový profil, který používá sekvenování nové generace jedinečným způsobem k identifikaci všech 4 typů genomových změn napříč všemi geny, o kterých je známo, že jsou jednoznačnými hnacími silami solidních nádorů s vysokou přesností. Test současně sekvenuje kódující oblast 315 genů souvisejících s rakovinou plus introny z 28 genů často přeuspořádaných nebo změněných u rakoviny na typickou střední hloubku pokrytí větší než 500X. Každé přečtené čtení představuje jedinečný fragment DNA, který umožňuje vysoce citlivou a specifickou detekci genomových změn, ke kterým dochází při nízkých frekvencích v důsledku heterogenity nádoru, nízké čistoty nádoru a malých vzorků tkáně. FoundationOne detekuje všechny třídy genomových změn, včetně substitucí bází, inzercí a delecí (indely), změn počtu kopií (CNA) a přeuspořádání pomocí malého, rutinního vzorku FFPE (včetně biopsií jádra nebo tenkojehlových biopsií).

Foundation Medicine nedávno spolupracovala s Memorial Sloan-Kettering Cancer Center (MSKCC) na vyhodnocení klinické užitečnosti tohoto přístupu. Po patřičném institucionálním schválení byla identifikována skupina pacientů s pokročilým NSCLC, kteří dokončili interní klinické testování v laboratoři MSKCC akreditované CLIA a kteří byli negativní na všechny pomocí konvenční diagnostiky a kteří byli naživu a dostávali systémovou cytotoxickou chemoterapii. Než byli testováni pomocí FoundationOne, 24 z prvních 34 takových pacientů vyžadovalo další biopsie k dokončení počátečního nezbytného testování. V 9 z 34 klinických případů nebylo možné FoundationOne provést kvůli nedostatku dostupné tkáně po úvodních kolech testování MSKCC. FoundationOne byla úspěšně provedena u 25 pacientů, kteří odhalili jednu nebo více genomových změn spojených s cílenou látkou na základě pokynů NCCN u 36 % (9/25 případů) a cílenou látkou dostupnou v otevřené klinické studii na MSKCC u 32 % (8/25 ) pacientů. Tento přístup současně analyzuje mnohočetné geny a třídy genomických změn požadovaných pro klinickou péči a lze jej snadno přizpůsobit tak, aby účinně začlenil rychle se rozšiřující oblast cílitelných změn.

Design studie: Toto je nerandomizovaná observační srovnávací studie s různými kohortami na základě lékařských diagnostických vzorců péče a stavu biologického genomického profilu.

Léčba subjektů

1. Všichni způsobilí pacienti (po sobě jdoucí) s nemalobuněčným karcinomem plic stadia IV léčení v COTA centru budou zařazeni a sledováni v této observační studii.
2. Všem lékařům v centrech COTA bude připomenuto, že genomové profilování nemalobuněčného karcinomu plic je technicky možné a za určitých okolností doporučeno podle národních doporučení. U pacientů, kteří mají pojištění Horizon Blue Cross, bude lékař také informován, že genomický profil FoundationOne bude finančně hrazeným testem. Bude však nezávislou volbou lékaře, zda nařídí diagnostické testování a/nebo kde bude toto testování provedeno, bez vlivu týmu studie protokolu.
3. Pokud se provede, výsledky genomového profilování vzorku rakoviny plic budou zaznamenány do databáze COTA bez ohledu na typ nebo místo testování.
4. Léčba pacienta bude na výhradním uvážení lékaře. Bude zaznamenáván čas do zahájení terapie od první návštěvy na onkologii a od doby biopsie. Bude také zaznamenána doba od biopsie do obdržení genomického profilování.
5. Pokud je identifikována mutace v EGFR nebo přeuspořádání ALK, lékař bude vyzván, aby pacienta léčil schváleným cíleným přípravkem podle aktuálních národních směrnic. Pokud je identifikována fúze ROS, lékař bude také vyzván, aby zvážil použití schválené cílené terapie (tj. krizotinibu) mimo označení.

6 Pokud je identifikována „účinná“ mutace, která nemá schválenou cílenou terapii, lékař bude informován o všech dostupných výzkumných studiích, které by mohly být zváženy. Rozhodnutí o použití konkrétního činidla však bude výhradně na uvážení ošetřujícího lékaře. Aby se rozšířily možnosti nabízet cílené terapie, budou zúčastněná centra COTA vyzvána k zahájení národních studií rakoviny plic. Tým protokolu COTA se setká s jednotlivými centry, aby v případě potřeby pomohl při zahájení výzkumu. Způsobilost a účast ve studiích cílené terapie bude podle jednotlivých protokolů. Souhlas s účastí ve studii bude oddělen od tohoto protokolu.

7 Podle výhradního uvážení ošetřujícího lékaře může být pacient léčen chemoterapií, radioterapií, chirurgickým zákrokem nebo jinými prostředky. Souhlas s touto léčbou získá léčebný tým, odděleně od této pozorovací studie, v souladu se zásadami a postupy léčebného centra.

8 Pacienti budou rozděleni do jedné ze sedmi kohort na základě volby lékaře pro použití genomového profilování 9 Všichni pacienti budou sledováni pomocí databáze COTA s použitím standardních polí sběru pro rakovinu plic, včetně, ale bez omezení, demografie, historie kouření, léčby a toxicity a výsledků přežití.

10 Všichni pacienti dokončí výkonnostní skóre ECOG minimálně jednou měsíčně podle obvyklých protokolů v každém centru.

11 Všichni pacienti vyplní pacientem hlášený nástroj Living with Cancer (LWC) v době diagnózy a poté každý měsíc .

Hodnocení odezvy a plánované analýzy

1. Primární cíl souvisí s celkovým přežitím. Všechny subjekty budou sledovány z hlediska celkového přežití. Datum úmrtí bude zaznamenáno v databázi COTA.
2. Primárními cílovými body bude celková doba přežití (medián) a 2 roky přežití u pacientů v následujících kohortách: kohorty A+B+C versus kohorty D+E+F+G (pacienti podstupující testování FoundationOne vs. ) Analýza bude provedena pro celou studovanou populaci a samostatně pro histologii neskvamózních plicních karcinomů.
3. Klíčovými sekundárními cílovými body bude celkové trvání přežití (medián) a 2leté míry přežití u pacientů v následujících kohortách (lze provést další srovnání včetně opakované analýzy v neskvamózních histologiích): Kohorty A vs B vs C vs D vs. E vs. F vs G kohorty A+D versus kohorty B+C+E+F+G (pacienti s akceschopnými mutacemi, kteří dostávají cílenou terapii vs. ti, kteří ne) Kohorty A+B+D+E versus kohorty C+F+G (pacienti s použitelnými mutacemi bez ohledu na léčbu oproti těm bez cílů) kohorty A+B+C+D+E+F versus kohorta G (pacienti podstupující testování vs. neprocházejí testováním) kohorta A versus kohorty B+C+D+E+F+G (pacienti, kteří dostávají cílenou terapii založenou na testování testu FoundationOne vs.)
4. Bude zaznamenána frekvence genomových mutací, jak je dokumentováno stanovením FoundationOne nebo jakýmkoli jiným molekulárním profilováním
5. Sekundárním koncovým bodem bude určení, zda se identifikace použitelných genomových mutací zvýší pomocí testu FoundationOne oproti jiným metodologiím. Retrospektivní míra RCCA mutační identifikace byla 22 % při použití non-Foundation Medicine testování. Kromě tohoto (a dalších historických srovnání) bude provedeno srovnání zjištěné míry mutací v kohortách A+B+C vs. kohortách D+E+F. Analýza bude provedena v celé kohortě a neskvamózních histologiích.
6. Celkové náklady na péči budou získány z dostupných zdrojů COTA.
7. Sekundárním koncovým bodem bude určení, zda použití testu FoundationOne ovlivní celkové náklady. Bude provedeno několik srovnání, včetně srovnání kohort A+B+C vs. D+E+F+G (FM vs ne), srovnání A+B+C vs D+E+F (FM vs jiné genomické testování) , srovnání A+D vs B+C+E+F+G (použitá cílená terapie vs ne)
8. Dávkování léků a toxicita budou zaznamenávány podle norem COTA
9. Budou provedeny analýzy kvality života