Genomisk profilering i tidligere ubehandlet metastatisk ikke-småcellet lungekreft

Forståelsen av NSCLC gjennomgår en rask utvikling fra én sykdom behandlet med empirisk utvalgte, kostbare cytotoksiske kjemoterapier, lastet med bivirkninger og fordeler som varer bare uker eller noen få måneder, til et raskt voksende sett med genomisk definerte sykdommer som kan matches til målrettede sykdommer. terapier med markant forbedrede resultater, inkludert responsrater på 70-80 % og overlevelse ofte målt i år i stedet for måneder. Behovet for omfattende genomiske profileringstester som kan imøtekomme den ekspanderende listen over genomiske markører uten å kreve nye biopsier eller økende kostnader er ikke bare en bekvemmelighet, men en medisinsk nødvendighet.

I oktober 2014 anbefalte National Comprehensive Cancer Network (NCCN) spesifikt at pasienter med metastatisk NSCLC gjennomgår "bred molekylær profilering" med mål om å identifisere sjeldne sjåførmutasjoner som effektive medisiner allerede kan være tilgjengelige for, eller for å gi pasienter passende råd om tilgjengeligheten. av kliniske studier, inkludert ikke bare EGFR og ALK, men også BRAF, ERBB2 (HER2), MET, RET og ROS1. For eksempel, mens ERBB2-endringer absolutt er mer vanlig i brystkreft, har de samme endringene også blitt funnet i NSCLC og vil dermed forutsi respons på målrettet terapi med anti-HER2-midler. Spesifikt indikerer hver av disse ytterligere målbare endringene en sterkt økt sannsynlighet for respons på en respektive målrettet behandling, selv om noen av behandlingene vil bli ansett som "off-label" for lungekreft (f. trastuzumab eller afatinib rettet mot pasienter med ERBB2-endringer; crizotinib for MET-amplifikasjon og ROS1-omorganiseringer), eller on-label legemidler godkjent for lungekreft (f.eks. crizotinib rettet mot pasienter med ALK-omorganiseringer).

Problemer i genomisk testing: Den betydelige økningen i antall anbefalte målrettede endringer i NSCLC presenterer flere kliniske og logistiske utfordringer for den nåværende modellen for gen-for-gen-testing. Disse inkluderer ikke-validerte tester, tapte endringer som kunne ha blitt matchet med målrettet terapi, utilstrekkelig vev på grunn av sekvensiell eller parallell testing, uakseptabelt lange behandlingstider, og legefrustrasjon og forvirring knyttet til forsinkelser i å oppnå alle nødvendige resultater og kompleks tolkning av flere rapporter. Basert på nylige publikasjoner er det rimelig å forutse at listen over målrettbare endringer som bør vurderes som "standard for omsorg" bare vil fortsette å utvide seg. Denne virkeligheten gjør den nåværende modellen med individuelle tester i en gen-for-gen-modell uholdbar. For eksempel vil tradisjonell testing kreve flere modaliteter, inkludert polymerasekjedereaksjon (PCR)-baserte tester, kapillærsekvensering, fluorescens in situ hybridisering (FISH)-basert testing og massespektrometri-baserte størrelsesanalyser. Utilstrekkelig vev til å levere alle disse testene er et spesielt problem. Tradisjonell patologisk evaluering, inkludert testing for de syv målbare endringene i NCCN-retningslinjene, kan kreve mer enn 26 lysbilder - et vevsbehov som vanligvis er høyere enn mengden oppnådd fra minimalt invasive biopsier. Konkurrerende krav om knappe vev kan sette klinikere i en ubehagelig posisjon av å måtte gjette hvilke tester som skal kjøres når objektglassene går tom, eller alternativt vurdere å gjennomføre ytterligere biopsiprosedyrer. Disse utfordringene vil bare vokse i kompleksitet ettersom biopsier blir mindre invasive, antall molekylære markører og målrettede terapeutiske alternativer øker, og bevis for nyere markører blir sterkere.

FoundationOne er en omfattende genomisk profil som bruker neste generasjons sekvensering på en unik måte for å identifisere alle 4 typer genomiske endringer på tvers av alle gener som er kjent for å være entydige drivere for solide svulster med høy nøyaktighet. Testen sekvenserer samtidig den kodende regionen til 315 kreftrelaterte gener pluss introner fra 28 gener som ofte er omorganisert eller endret i kreft til en typisk median dekningsdybde på mer enn 500X. Hver dekket avlesning representerer et unikt DNA-fragment for å muliggjøre svært sensitiv og spesifikk påvisning av genomiske endringer som skjer ved lave frekvenser på grunn av tumorheterogenitet, lav tumorrenhet og små vevsprøver. FoundationOne oppdager alle klasser av genomiske endringer, inkludert basesubstitusjoner, innsettinger og slettinger (indeler), kopinummerendringer (CNAs) og omorganiseringer ved å bruke en liten, rutinemessig FFPE-prøve (inkludert kjerne- eller finnålsbiopsier).

Foundation Medicine samarbeidet nylig med Memorial Sloan-Kettering Cancer Center (MSKCC) for å evaluere den kliniske nytten av denne tilnærmingen. Etter passende institusjonelle godkjenninger ble det identifisert en gruppe pasienter med avansert NSCLC som hadde fullført intern klinisk testing i det CLIA-akkrediterte MSKCC-laboratoriet og som testet negativt for alle ved bruk av konvensjonell diagnostikk, og som var i live og fikk systemisk cytotoksisk kjemoterapi. Før de ble testet med FoundationOne, hadde 24 av de første 34 slike pasientene trengt ytterligere biopsier for å fullføre den første nødvendige testen. I 9 av de 34 kliniske tilfellene kunne ikke FoundationOne utføres på grunn av mangel på tilgjengelig vev etter de første rundene med MSKCC-testing. FoundationOne ble vellykket utført hos 25 pasienter som avdekket en eller flere genomiske endringer knyttet til et målrettet middel basert på NCCN-retningslinjer i 36 % (9/25 tilfeller) og et målrettet middel tilgjengelig i en åpen klinisk studie ved MSKCC i 32 % (8/25) ) av pasienter. Denne tilnærmingen analyserer samtidig flere gener og klasser av genomiske endringer som kreves for klinisk behandling og er lett tilpasset for effektivt å inkorporere et raskt ekspanderende landskap av målbare endringer.

Studiedesign: Dette er en ikke-randomisert observasjonskomparativ studie med ulike kohorter basert på legediagnostiske omsorgsmønstre og biologisk genomisk profilstatus.

Behandling av emner

1. Alle kvalifiserte pasienter (påfølgende) med stadium IV ikke-småcellet lungekreft behandlet ved et COTA-senter vil bli registrert og fulgt på denne observasjonsstudien.
2. Alle leger ved COTA-sentre vil bli minnet om at genomisk profilering av ikke-småcellet lungekreft er teknisk mulig og under noen omstendigheter anbefalt i henhold til nasjonale retningslinjer. For de pasientene som har Horizon Blue Cross-forsikring vil legen også bli informert om at FoundationOne-genomiske profil vil være en økonomisk dekket test. Det vil imidlertid være legens uavhengige valg om å bestille diagnostisk testing og/eller hvor denne testingen skal utføres, uten påvirkning fra protokollstudieteamet.
3. Hvis utført, vil resultatene av genomisk profilering av lungekreftprøven bli registrert i COTA-databasen, uavhengig av type eller teststed.
4. Behandling av pasienten vil være etter legens eget skjønn. Tidspunkt til behandlingsstart fra første onkologibesøk og fra tidspunktet for biopsi vil bli registrert. Tiden fra biopsi til mottak av genomisk profilering vil også bli registrert.
5. Hvis en mutasjon i EGFR eller en ALK-omorganisering identifiseres, vil legen bli oppfordret til å behandle pasienten med det godkjente målmiddelet i henhold til gjeldende nasjonale retningslinjer. Hvis en ROS-fusjon identifiseres, vil legen også bli oppfordret til å vurdere off-label bruk av en godkjent målrettet terapi (dvs. crizotinib).

6 Hvis en "handlingsbar" mutasjon blir identifisert som ikke har en godkjent målrettet terapi, vil legen bli varslet om alle tilgjengelige forskningsstudier som kan vurderes. Beslutningen om å bruke et spesifikt middel vil imidlertid være etter den behandlende legens skjønn. For å utvide mulighetene til å tilby målrettede terapier, vil deltakende COTA-sentre oppfordres til å åpne nasjonale forsøk innen lungekreft. COTA-protokollteamet vil møte individuelle sentre for å bistå med forskningsoppstart hvis ønskelig. Kvalifisering og deltakelse i målrettede terapiforsøk vil være i henhold til de individuelle protokollene. Samtykke for studiedeltakelse vil være atskilt fra denne protokollen.

7 Etter den behandlende legens eget skjønn kan pasienten behandles med kjemoterapi, strålebehandling, kirurgi eller andre midler. Samtykke for disse behandlingene vil innhentes av behandlingsteamet, atskilt fra denne observasjonsstudien, i samsvar med retningslinjer og prosedyrer til behandlingssenteret.

8 Pasienter vil bli allokert i en av syv kohorter basert på legenes valg av genomisk profileringsbruk. 9 Alle pasienter vil bli sporet ved hjelp av COTA-databasen ved å bruke standard innsamlingsfelt for lungekreft, inkludert men ikke begrenset til demografi, røykehistorie, behandlinger og toksisiteter og overlevelsesresultater.

10 Alle pasienter vil fullføre ECOG-ytelsesscore ved et minimum av månedlige per vanlige protokoller ved hvert senter.

11 Alle pasienter vil fullføre det pasientrapporterte instrumentet Living with Cancer (LWC) ved diagnosetidspunktet og månedlig deretter.

Responsvurderinger og planlagte analyser

1. Det primære endepunktet er relatert til total overlevelse. Alle fag vil bli fulgt for total overlevelse. Dødsdato vil bli registrert i COTA-databasen.
2. De primære endepunktene vil være total overlevelsesvarighet (median) og 2 års overlevelsesrater for pasienter innenfor følgende kohorter: Kohorter A+B+C versus kohorter D+E+F+G (pasienter som gjennomgår FoundationOne assay-testing vs ikke gjennomgår testing ) Analysen vil bli utført for hele studiepopulasjonen og separat for de ikke-plateepitelcelle lungekrefthistologiene.
3. De viktigste sekundære endepunktene vil være total overlevelsesvarighet (median) og 2 års overlevelsesrater for pasienter innenfor følgende kohorter (ytterligere sammenligninger kan utføres inkludert gjentatt analyse i ikke-plateepitelhistologiene): Kohorter A vs B vs C vs D vs E vs F vs G Kohorter A+D versus kohorter B+C+E+F+G (pasienter med handlingsdyktige mutasjoner som mottar målrettede terapier kontra de ikke) Kohorter A+B+D+E versus kohorter C+F+G (pasienter med handlingsbare mutasjoner uavhengig av behandling kontra de uten mål) Kohorter A+B+C+D+E+F versus Cohort G (pasienter som gjennomgår testing vs ikke gjennomgår testing) Kohort A versus Cohorts B+C+D+E+F+G (pasienter som mottar målrettet behandling basert på FoundationOne-analysetesting kontra ikke)
4. Frekvensen av genomiske mutasjoner som dokumentert av FoundationOne-analyse eller annen molekylær profilering vil bli registrert
5. Et sekundært endepunkt vil være å bestemme om identifiseringen av handlingsbare genomiske mutasjoner økes med FoundationOne-analysen kontra andre metoder. Den retrospektive RCCA-frekvensen for mutasjonsidentifikasjon var 22 % ved bruk av ikke-Foundation Medicine-testing. I tillegg til dette (og andre historiske sammenligninger) vil det bli utført en sammenligning av den identifiserte mutasjonsraten i kohortene A+B+C vs kohortene D+E+F. Analysen vil bli utført i hele kohorten og ikke-squamous histologiene.
6. Totale kostnader for omsorg vil bli innhentet via COTA-kilder som tilgjengelig.
7. Et sekundært endepunkt vil være å avgjøre om bruken av FoundationOne-testen påvirker de totale kostnadene. Flere sammenligninger vil bli utført, inkludert en sammenligning av kohorter A+B+C vs D+E+F+G (FM vs ikke), en sammenligning av A+B+C vs D+E+F (FM vs annen genomisk testing) , en sammenligning av A+D vs B+C+E+F+G (målrettet terapi brukt vs ikke)
8. Dosering av medisiner og toksisiteter vil bli registrert i henhold til COTA-standarder
9. Det vil bli utført livskvalitetsanalyser