デング熱中の血管漏出の治療としてのケトチフェン (KETODEN)

毎年約 2 億 3,000 万人がデングウイルス (DENV) に感染しています。デングウイルスはフラビウイルスであり、媒介する蚊によって広がり、世界中でかなりの罹患率と死亡率を引き起こしています。 DENV による感染は、通常は自然治癒する病気であるデング熱 (DF) を引き起こします。 しかし、多くの人は、デング出血熱 (DHF) やデングショック症候群 (DSS) など、より深刻な病気を経験する可能性があります。これらは、広範な血管病変を特徴とし、その最も顕著な症状は血漿漏出であり、ショックと、場合によっては死に至ります。 現在、DHF/DSS の治療は、鎮痛剤、補液、安静による支持療法です。 重度の DENV 感染症の管理には、通常、注意深い輸液管理を伴う長期の入院が必要です。 現時点では、DF、DHF、または DSS に対する標的治療はなく、DENV 患者のケアの改善が緊急の臨床的必要性となっています。 特に、血管漏出を防止するための治療的介入が必要です。

動物実験では、マスト細胞 (MC) のクラスの薬物が、DENV 感染のマウスモデルにおける血管漏出を効果的に制限できることが示唆されました。 MC を標的とする薬剤は、特にアレルギーや喘息の治療のために、何十年もの間ヒトに使用されてきました。 「MC 安定剤」の 1 つであるケトチフェンは、MC の脱顆粒を防止することによって作用します。 ケトチフェンは、喘息の予防に現在使用されている経口薬です。 フマル酸ケトチフェンとして、フマル酸との塩の形で最も一般的に供給されます。 ケトチフェンは、安全な医薬品として 30 年以上の臨床実績があり、現在シンガポールで使用が承認されています。 他の製剤では、刺激を治療し、眼などの血管漏出を減らすためにも使用されます. これは、MC の脱顆粒を防ぐ MC 安定化剤であり、ロイコトリエンや血小板活性化因子など、MC 顆粒内に含まれていない追加のメディエーターの生成も防ぎます。 ケトチフェンは、直接 H1 受容体遮断機能を持つ抗ヒスタミン剤としても機能します。 ヒトにおけるケトチフェンの経口投与のバイオアベイラビリティは、約 80 ～ 90% です。 摂取後 2 ～ 4 時間で血清中の薬物レベルがピークに達します。 喘息患者は、喘息反応の改善を観察する前にケトチフェンによる数週間の治療を必要とする場合がありますが、これは慢性炎症が治まるのに必要な時間を表していると考えられており、動物モデルですぐに起こる MC の安定化に必要な時間ではありません。 ケトチフェンの平均消失半減期は 12 時間です。 副作用には、眠気、口渇、わずかなめまい、中枢神経系 (CNS) の刺激、体重増加などがあります。 患者は通常、1日2回、1～2mgの錠剤を処方されます。 MC 安定剤、クロモリンまたはケトチフェンによる DENV 感染マウスの治療は、DENV 感染の 2 つの別々のマウスモデルで、未治療のコントロールと比較して血管漏出の減少をもたらしました。 これらの所見は、エンドポイントの読み出しとして血管漏出の 2 つの別々の測定値を使用して明らかでした: 組織への血漿漏出を示す重要な実験技術であるエバンス ブルー灌流と、DHF の診断に最も一般的に使用される臨床パラメータであるヘマトクリット分析です。人間の患者で。

これは、デング熱に感染した成人におけるケトチフェンのランダム化二重盲検プラセボ対照臨床研究です。 この研究は、国立大学病院 (NUH) とシンガポール総合病院 (SGH) で外来研究として毎日実施され、シンガポール国立大学の臨床画像研究センター (CIRC) で実施される MRI と胸部 X 線が使用されます ( NUS）。 回復期（21日目）の最終訪問は、登録サイトで行うことができます。 110 人の患者が 1:1 でケトチフェンまたはプラセボに無作為に割り付けられます。 胸腔、肝臓、脾臓、および腎臓のベースライン MRI を撮影します。 プラセボまたはケトチフェンの錠剤を 5 日間自己投与します。 患者は、1日目から5日目まで毎日臨床検査を受け、血漿キマーゼレベル、ウイルス量、血液学、臨床化学、炎症性製品のプロファイリング、および追加の臨床検査のために血液サンプルが収集されます。 薬物の最終用量の投与後、血液が採取され、NUS の CIRC でフォローアップ MRI が実施され、主要な臨床エンドポイントとして胸腔内の体液蓄積を評価し、肝臓、脾臓、および腎臓を評価します。実験的エンドポイントとして。