Ketotifen come trattamento per la perdita vascolare durante la febbre dengue (KETODEN)

Circa 230 milioni di individui vengono infettati ogni anno dal virus della dengue (DENV), un Flavivirus diffuso da vettori di zanzare che causa una notevole morbilità e mortalità in tutto il mondo. L'infezione da DENV provoca la febbre dengue (DF), che di solito è una malattia autolimitante. Tuttavia, molti individui possono manifestare forme di malattia molto più gravi, come la febbre dengue emorragica (DHF) e la sindrome da shock dengue (DSS), che sono caratterizzate da una diffusa patologia vascolare, la cui manifestazione più importante è la fuoriuscita di plasma che può portare a shock e, potenzialmente, la morte. Attualmente, il trattamento per DHF/DSS è una terapia di supporto con analgesici, sostituzione dei liquidi e riposo a letto. La gestione delle gravi infezioni da DENV richiede in genere un ricovero prolungato accompagnato da un'attenta gestione dei liquidi. Al momento, non ci sono trattamenti mirati per DF, DHF o DSS, rendendo urgenti miglioramenti nell'assistenza ai pazienti con DENV. In particolare, vi è la necessità di un intervento terapeutico per prevenire la fuoriuscita vascolare.

Studi sugli animali hanno suggerito che i farmaci nella classe degli "stabilizzatori" dei mastociti (MC) possono limitare efficacemente la perdita vascolare nei modelli murini di infezione da DENV. I farmaci mirati agli MC sono in uso da decenni negli esseri umani, in particolare per il trattamento dell'allergia e dell'asma. Uno "stabilizzatore MC", il ketotifen, agisce prevenendo la degranulazione degli MC. Ketotifen è un farmaco orale attualmente utilizzato per prevenire l'asma. È più comunemente fornito sotto forma di sale con acido fumarico, come ketotifen fumarato. Ketotifen ha una storia clinica di oltre 30 anni come farmaco sicuro ed è attualmente approvato per l'uso a Singapore. In altre formulazioni è anche usato per trattare l'irritazione e ridurre le perdite vascolari, come negli occhi. È un agente stabilizzante MC che impedisce la degranulazione di MC, nonché la produzione di mediatori aggiuntivi che non sono contenuti nei granuli MC, inclusi i leucotrieni e il fattore di attivazione piastrinica. Ketotifen funziona anche come antistaminico con funzione di blocco diretto del recettore H1. La biodisponibilità di una dose orale di ketotifene nell'uomo è di circa l'80-90%. I livelli del farmaco raggiungono il picco nel siero tra 2 e 4 ore dopo l'ingestione. I pazienti con asma a volte richiedono un trattamento con ketotifene per settimane prima di osservare un miglioramento delle risposte asmatiche, ma si ritiene che questo rappresenti il ​​tempo necessario per la riduzione dell'infiammazione cronica e non il tempo necessario per la stabilizzazione della MC, che si verifica immediatamente nei modelli animali. L'emivita media di eliminazione del ketotifene è di 12 ore. Gli effetti collaterali includono sonnolenza, secchezza delle fauci, leggero capogiro, stimolazione del sistema nervoso centrale (SNC) e aumento di peso. Ai pazienti vengono comunemente prescritte compresse da 1-2 mg, due volte al giorno. Il trattamento di topi infetti da DENV con stabilizzatori MC, cromolyn o chetotifene, ha comportato una perdita vascolare ridotta rispetto ai controlli non trattati in due modelli murini separati di infezione da DENV. Questi risultati sono stati evidenti utilizzando due misure separate di perdita vascolare come lettura dell'endpoint: la perfusione evans blue, che è una tecnica sperimentale chiave per mostrare la perdita di plasma nei tessuti, e l'analisi dell'ematocrito, che è il parametro clinico più comunemente usato per diagnosticare la DHF nei pazienti umani.

Questo è uno studio clinico randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, sul ketotifene negli adulti con infezione da dengue. Lo studio sarà condotto come studio ambulatoriale presso il National University Hospital (NUH) e il Singapore General Hospital (SGH), quotidianamente con la risonanza magnetica e le radiografie del torace condotte presso il Clinical Imaging Research Center (CIRC) della National University of Singapore ( NUS). Una visita finale alla convalescenza (Giorno 21) può essere presso il sito di iscrizione. Centodieci (110) pazienti saranno randomizzati 1:1 a chetotifene o placebo. Verrà eseguita una risonanza magnetica di base della cavità pleurica, del fegato, della milza e del rene. Le compresse di placebo o ketotifene saranno autosomministrate per 5 giorni. I pazienti verranno sottoposti a esami clinici giornalieri, dal giorno 1 al giorno 5, e verranno raccolti campioni di sangue per livelli di chimasi plasmatica, carica virale, ematologia, chimica clinica, profilazione del prodotto infiammatorio e test di laboratorio aggiuntivi. Dopo la somministrazione dell'ultima dose di farmaco, verrà prelevato il sangue e verrà eseguita una risonanza magnetica di follow-up presso il CIRC in NUS per valutare l'accumulo di liquidi all'interno della cavità pleurica come endpoint clinico primario, con valutazione del fegato, della milza e del rene come endpoint sperimentali.