Ketotifen jako léčba vaskulárního úniku během horečky dengue (KETODEN)

Přibližně 230 milionů jedinců je každý rok infikováno virem dengue (DENV), flavivirem šířeným komáry, který způsobuje značnou celosvětovou nemocnost a úmrtnost. Infekce DENV má za následek horečku dengue (DF), což je obvykle onemocnění, které samo odezní. Mnoho jedinců však může zažít mnohem závažnější formy onemocnění, jako je hemoragická horečka dengue (DHF) a syndrom šoku dengue (DSS), které se vyznačují rozšířenou vaskulární patologií, jejímž nejvýraznějším projevem je únik plazmy, který může vést k šok a možná i smrt. V současné době je léčba DHF/DSS podpůrná péče s analgetiky, náhradou tekutin a klidem na lůžku. Léčba závažných infekcí DENV obvykle vyžaduje prodlouženou hospitalizaci doprovázenou pečlivým hospodařením s tekutinami. V současné době neexistuje žádná cílená léčba DF, DHF nebo DSS, takže zlepšení péče o pacienty s DENV je naléhavou klinickou potřebou. Zejména existuje potřeba terapeutického zásahu, aby se zabránilo vaskulárnímu prosakování.

Studie na zvířatech naznačily, že léky ze třídy „stabilizátorů“ žírných buněk (MC) mohou účinně omezit prosakování cév u myších modelů infekce DENV. Léky zacílené na MC se u lidí používají po desetiletí, zejména pro léčbu alergií a astmatu. Jeden "stabilizátor MK", ketotifen, působí tak, že zabraňuje degranulaci MK. Ketotifen je perorální lék, který se v současnosti používá k prevenci astmatu. Nejčastěji se dodává ve formě soli s kyselinou fumarovou jako ketotifen fumarát. Ketotifen má klinickou historii více než 30 let jako bezpečný lék a v současné době je schválen pro použití v Singapuru. V jiných formulacích se také používá k léčbě podráždění a snížení prosakování cév, například v oku. Jedná se o činidlo stabilizující MC, které zabraňuje degranulaci MC a také produkci dalších mediátorů, které nejsou obsaženy v granulích MC, včetně leukotrienů a faktoru aktivujícího krevní destičky. Ketotifen také funguje jako antihistaminikum s přímou funkcí blokování H1-receptorů. Biologická dostupnost perorální dávky ketotifenu u lidí je přibližně 80-90 %. Hladiny léku v séru vrcholí mezi 2-4 hodinami po požití. Pacienti s astmatem někdy vyžadují léčbu ketotifenem po dobu týdnů před pozorováním zlepšených astmatických odpovědí, ale předpokládá se, že to představuje dobu potřebnou k ústupu chronického zánětu, nikoli dobu potřebnou pro stabilizaci MC, k níž na zvířecích modelech dochází okamžitě. Průměrný eliminační poločas ketotifenu je 12 hodin. Nežádoucí účinky zahrnují ospalost, sucho v ústech, mírné závratě, stimulaci centrálního nervového systému (CNS) a zvýšení tělesné hmotnosti. Pacientům se běžně předepisují 1-2 mg tablety dvakrát denně. Léčba myší infikovaných DENV stabilizátory MC, kromolynem nebo ketotifenem, vedlo ke snížení vaskulárního prosakování ve srovnání s neošetřenými kontrolami ve dvou samostatných myších modelech infekce DENV. Tato zjištění byla zjevná při použití dvou samostatných měření vaskulárního prosakování jako koncového bodu: perfuze Evansovy modři, což je klíčová experimentální technika k prokázání úniku plazmy do tkání, a analýza hematokritu, což je klinický parametr, který se nejčastěji používá k diagnostice DHF. u lidských pacientů.

Toto je randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná klinická studie ketotifenu u dospělých s infekcí dengue. Studie bude prováděna jako ambulantní studie v National University Hospital (NUH) a Singapore General Hospital (SGH), denně s MRI a rentgenovými snímky hrudníku prováděnými v Clinical Imaging Research Center (CIRC) Národní univerzity v Singapuru ( NUS). Poslední návštěva v rekonvalescenci (21. den) může být v místě zápisu. Sto deset (110) pacientů bude randomizováno v poměru 1:1 na ketotifen nebo placebo. Bude provedeno základní MRI pleurální dutiny, jater, sleziny a ledvin. Tablety placeba nebo ketotifenu si budete sami podávat po dobu 5 dnů. Pacienti budou denně klinicky vyšetřováni, 1. až 5. den, a odebírají se vzorky krve pro stanovení hladin chymázy v plazmě, virové zátěže, hematologie, klinické chemie, profilování zánětlivých produktů a dalších laboratorních testů. Po podání poslední dávky léku bude odebrána krev a na CIRC v NUS bude provedena kontrolní magnetická rezonance k posouzení akumulace tekutiny v pleurální dutině jako primární klinický cíl, s posouzením jater, sleziny a ledvin jako experimentální koncové body.