Ketotifen jako leczenie przecieku naczyniowego podczas gorączki denga (KETODEN)

Każdego roku około 230 milionów osób zaraża się wirusem dengi (DENV), flawiwirusem przenoszonym przez komary, który powoduje znaczną chorobowość i śmiertelność na całym świecie. Zakażenie DENV powoduje gorączkę denga (DF), która zwykle jest chorobą samoograniczającą się. Jednak wiele osób może doświadczyć znacznie cięższych postaci choroby, takich jak gorączka krwotoczna dengi (DHF) i zespół wstrząsu dengi (DSS), które charakteryzują się rozległą patologią naczyniową, której najbardziej widocznym objawem jest wyciek osocza, który może prowadzić do szok i potencjalnie śmierć. Obecnie leczeniem DHF/DSS jest leczenie podtrzymujące obejmujące leki przeciwbólowe, uzupełnianie płynów i leżenie w łóżku. Postępowanie w ciężkich zakażeniach DENV zwykle wymaga przedłużonej hospitalizacji, której towarzyszy ostrożne zarządzanie płynami. W tej chwili nie ma ukierunkowanych metod leczenia DF, DHF ani DSS, co sprawia, że ​​poprawa opieki nad pacjentami z DENV jest pilną potrzebą kliniczną. W szczególności konieczna jest interwencja terapeutyczna zapobiegająca przeciekowi naczyniowemu.

Badania na zwierzętach sugerują, że leki z klasy „stabilizatorów” mastocytów (MC) mogą skutecznie ograniczać wyciek naczyniowy w mysich modelach infekcji DENV. Leki ukierunkowane na MC są stosowane u ludzi od dziesięcioleci, szczególnie w leczeniu alergii i astmy. Jeden „stabilizator MC”, ketotifen, działa poprzez zapobieganie degranulacji MC. Ketotifen to doustny lek stosowany obecnie w profilaktyce astmy. Najczęściej dostarczany jest w postaci soli z kwasem fumarowym, jako fumaran ketotifenu. Ketotifen ma ponad 30-letnie doświadczenie kliniczne jako bezpieczny lek i jest obecnie zatwierdzony do użytku w Singapurze. W innych preparatach stosuje się go również do leczenia podrażnień i zmniejszania przecieku naczyniowego, np. w oku. Jest środkiem stabilizującym MC, który zapobiega degranulacji MC, a także wytwarzaniu dodatkowych mediatorów, które nie są zawarte w granulkach MC, w tym leukotrienów i czynnika aktywującego płytki krwi. Ketotifen działa również jako lek przeciwhistaminowy z funkcją bezpośredniego blokowania receptora H1. Biodostępność doustnej dawki ketotifenu u ludzi wynosi około 80-90%. Stężenie leku osiąga szczyt w surowicy po 2-4 godzinach od zażycia. Pacjenci z astmą czasami wymagają leczenia ketotifenem przez kilka tygodni przed zaobserwowaniem poprawy odpowiedzi astmatycznej, ale uważa się, że odpowiada to czasowi potrzebnemu do ustąpienia przewlekłego stanu zapalnego, a nie czasowi wymaganemu do stabilizacji MC, która występuje natychmiast w modelach zwierzęcych. Średni okres półtrwania w fazie eliminacji ketotifenu wynosi 12 godzin. Działania niepożądane obejmują senność, suchość w ustach, lekkie zawroty głowy, pobudzenie ośrodkowego układu nerwowego (OUN) i przyrost masy ciała. Pacjentom zwykle przepisuje się tabletki 1-2 mg dwa razy dziennie. Leczenie myszy zakażonych DENV stabilizatorami MC, kromoglikanem lub ketotifenem, skutkowało zmniejszeniem przecieku naczyniowego w porównaniu z nieleczonymi kontrolami w dwóch oddzielnych mysich modelach zakażenia DENV. Odkrycia te były widoczne przy użyciu dwóch oddzielnych pomiarów przecieku naczyniowego jako punktu końcowego: perfuzji błękitu Evansa, która jest kluczową techniką eksperymentalną pokazującą wyciek osocza do tkanek, oraz analizy hematokrytu, która jest parametrem klinicznym najczęściej stosowanym do diagnozowania DHF u ludzi.

Jest to randomizowane, podwójnie ślepe, kontrolowane placebo badanie kliniczne ketotifenu u osób dorosłych z zakażeniem dengą. Badanie zostanie przeprowadzone jako badanie ambulatoryjne w National University Hospital (NUH) i Singapore General Hospital (SGH), codziennie z rezonansem magnetycznym i zdjęciami rentgenowskimi klatki piersiowej przeprowadzanymi w Centrum Badań Obrazowania Klinicznego (CIRC) na Uniwersytecie Narodowym w Singapurze ( NUS). Wizyta końcowa w okresie rekonwalescencji (dzień 21) może odbyć się w miejscu rejestracji. Stu dziesięciu (110) pacjentów zostanie losowo przydzielonych w stosunku 1:1 do grupy otrzymującej ketotifen lub placebo. Zostanie wykonany wyjściowy rezonans magnetyczny jamy opłucnej, wątroby, śledziony i nerek. Tabletki placebo lub ketotifenu będą przyjmowane samodzielnie przez 5 dni. Pacjenci będą poddawani codziennym badaniom klinicznym, od dnia 1 do dnia 5, a próbki krwi będą pobierane pod kątem poziomów chimazy w osoczu, miana wirusa, hematologii, chemii klinicznej, profilowania produktów zapalnych i dodatkowych badań laboratoryjnych. Po podaniu ostatniej dawki leku nastąpi pobranie krwi i wykonanie kontrolnego rezonansu magnetycznego w CIRC w NUS w celu oceny gromadzenia się płynu w jamie opłucnej jako pierwszorzędowego klinicznego punktu końcowego z oceną wątroby, śledziony i nerek jako eksperymentalne punkty końcowe.