뎅기열 중 혈관 누출 치료제로서의 케토티펜 (KETODEN)

매년 약 2억 3천만 명의 개인이 모기 벡터에 의해 전파되는 플라비바이러스인 뎅기 바이러스(DENV)에 감염되어 전 세계적으로 상당한 이환율과 사망률을 초래합니다. DENV에 의한 감염은 일반적으로 자기 제한적 질병인 뎅기열(DF)을 초래합니다. 그러나 많은 사람들이 뎅기 출혈열(DHF) 및 뎅기 쇼크 증후군(DSS)과 같은 훨씬 더 심각한 형태의 질병을 경험할 수 있습니다. 이러한 질병은 광범위한 혈관 병리를 특징으로 하며, 가장 두드러진 징후는 다음을 유발할 수 있는 혈장 누출입니다. 충격과 잠재적으로 죽음. 현재 DHF/DSS에 대한 치료는 진통제, 수액 대체 및 침상 안정을 통한 지지 요법입니다. 중증 DENV 감염의 관리는 일반적으로 신중한 체액 관리와 함께 장기간의 입원이 필요합니다. 현재 DF, DHF 또는 DSS에 대한 표적 치료법이 없으므로 DENV 환자에 대한 치료 개선이 긴급한 임상적 필요가 있습니다. 특히, 혈관 누출을 예방하기 위한 치료적 개입이 필요하다.

동물 연구에서는 비만 세포(MC) "안정제" 계열의 약물이 DENV 감염 마우스 모델에서 혈관 누출을 효과적으로 제한할 수 있다고 제안했습니다. MC를 표적으로 하는 약물은 특히 알레르기 및 천식 치료를 위해 수십 년 동안 인간에게 사용되어 왔습니다. 하나의 "MC 안정제"인 케토티펜은 MC의 탈과립을 방지하는 역할을 합니다. Ketotifen은 현재 천식 예방에 사용되는 경구용 약물입니다. 케토티펜 푸마레이트와 같이 푸마르산과의 염 형태로 가장 일반적으로 공급됩니다. 케토티펜은 안전한 약물로서 30년 이상의 임상 기록을 보유하고 있으며 현재 싱가포르에서 사용이 승인되었습니다. 다른 제제에서는 자극을 치료하고 눈과 같은 혈관 누출을 줄이기 위해 사용되기도 합니다. MC의 탈과립화를 방지하고 MC 과립에 포함되지 않은 류코트리엔 및 혈소판 활성화 인자를 포함한 추가 매개체의 생성을 방지하는 MC 안정화제입니다. 케토티펜은 또한 직접적인 H1 수용체 차단 기능을 가진 항히스타민제로 기능합니다. 인간의 케토티펜 경구 투여량의 생체이용률은 약 80-90%입니다. 복용 후 2-4시간 사이에 혈청에서 약물 수치가 최고조에 달합니다. 천식 환자는 때때로 개선된 천식 반응을 관찰하기 전에 몇 주 동안 케토티펜으로 치료해야 하지만 이는 동물 모델에서 즉시 발생하는 MC 안정화에 필요한 시간이 아니라 만성 염증이 가라앉는 데 필요한 시간을 나타내는 것으로 생각됩니다. 케토티펜의 평균 제거 반감기는 12시간입니다. 부작용으로는 졸음, 구강 건조, 경미한 현기증, 중추신경계(CNS) 자극 및 체중 증가가 있습니다. 환자는 일반적으로 하루에 두 번 1-2mg 정제를 처방받습니다. DENV 감염 마우스를 MC 안정제인 크로몰린 또는 케토티펜으로 처리하면 DENV 감염의 두 가지 개별 마우스 모델에서 처리되지 않은 대조군에 비해 혈관 누출이 감소했습니다. 이러한 결과는 종점 판독값으로 혈관 누출의 두 가지 별도 측정을 사용하여 명백해졌습니다: 조직으로의 혈장 누출을 보여주는 핵심 실험 기술인 에반스 블루 관류 및 DHF 진단에 가장 일반적으로 사용되는 임상 매개변수인 헤마토크리트 분석 인간 환자에서.

이것은 뎅기열 감염이 있는 성인의 케토티펜에 대한 무작위, 이중 맹검, 위약 대조 임상 연구입니다. 이 연구는 국립대학병원(NUH)과 싱가포르종합병원(SGH)에서 외래환자 연구로 수행되며, 싱가포르국립대학 임상영상연구센터(CIRC)에서 MRI와 흉부 X선 촬영을 매일 실시한다. NUS). 회복기(21일)의 최종 방문은 등록 장소에서 이루어질 수 있습니다. 110명의 환자가 케토티펜 또는 위약에 1:1로 무작위 배정됩니다. 흉강, 간, 비장 및 신장의 기준선 MRI를 촬영합니다. 위약 또는 케토티펜 정제를 5일 동안 자가 투여합니다. 환자는 1일부터 5일까지 매일 임상 검사를 받고 혈장 키마아제 수준, 바이러스 부하, 혈액학, 임상 화학, 염증 제품 프로파일링 및 추가 실험실 테스트를 위해 혈액 샘플을 수집합니다. 약물의 최종 용량을 투여한 후 혈액을 채취하고 후속 MRI를 NUS의 CIRC에서 수행하여 간, 비장 및 신장 평가와 함께 흉강 내 체액 축적을 일차 임상 종점으로 평가합니다. 실험 끝점으로.