酮替芬治疗登革热期间的血管渗漏 (KETODEN)

每年大约有 2.3 亿人感染登革热病毒 (DENV)，这是一种通过蚊媒传播的黄病毒，在全球范围内造成大量发病率和死亡率。 DENV 感染会导致登革热 (DF)，这通常是一种自限性疾病。 然而，许多人可能会经历更严重的疾病，例如登革出血热 (DHF) 和登革休克综合征 (DSS)，其特征是广泛的血管病变，最突出的表现是血浆渗漏，可导致震惊，甚至可能死亡。 目前，DHF/DSS 的治疗是镇痛药、补液和卧床休息的支持治疗。 严重 DENV 感染的管理通常需要延长住院时间并进行仔细的液体管理。 目前，没有针对 DF、DHF 或 DSS 的靶向治疗，这使得改善对 DENV 患者的护理成为迫切的临床需求。 特别是，需要进行治疗干预以防止血管渗漏。

动物研究表明，肥大细胞 (MC)“稳定剂”类药物可以有效限制 DENV 感染小鼠模型的血管渗漏。 几十年来，针对 MC 的药物已在人类中使用，特别是用于治疗过敏和哮喘。 一种“MC 稳定剂”酮替芬通过防止 MC 脱颗粒起作用。 酮替芬是目前用于预防哮喘的口服药物。 它最常以富马酸的盐形式提供，如富马酸酮替芬。 酮替芬作为一种安全药物拥有超过 30 年的临床记录，目前已获准在新加坡使用。 在其他配方中，它还用于治疗刺激和减少血管渗漏，例如在眼睛中。 它是一种 MC 稳定剂，可防止 MC 脱颗粒，以及 MC 颗粒中不包含的其他介质的产生，包括白三烯和血小板活化因子。 酮替芬还具有抗组胺药的作用，具有直接阻断 H1 受体的作用。 人类口服酮替芬的生物利用度约为 80-90%。 摄入后 2-4 小时之间血清中的药物水平达到峰值。 哮喘患者有时需要用酮替芬治疗数周才能观察到改善的哮喘反应，但这被认为代表慢性炎症消退所需的时间，而不是 MC 稳定所需的时间，后者在动物模型中立即发生。 酮替芬的平均消除半衰期为 12 小时。 副作用包括嗜睡、口干、轻微头晕、中枢神经系统 (CNS) 刺激和体重增加。 患者通常每天服用两次 1-2 毫克药片。 在两个独立的 DENV 感染小鼠模型中，与未治疗的对照组相比，用 MC 稳定剂、色甘酸或酮替芬治疗 DENV 感染的小鼠导致血管渗漏减少。 使用两种独立的血管渗漏测量作为终点读数，这些发现是显而易见的：伊文思蓝灌注，这是显示血浆渗漏到组织中的关键实验技术，以及血细胞比容分析，这是最常用于诊断 DHF 的临床参数在人类患者中。

这是一项针对登革热感染成人的酮替芬随机、双盲、安慰剂对照临床研究。 该研究将作为门诊研究在国立大学医院 (NUH) 和新加坡中央医院 (SGH) 进行，每天在新加坡国立大学临床影像研究中心 (CIRC) 进行 MRI 和胸部 X 光检查（新加坡国立大学）。 恢复期（第 21 天）的最后一次访问可以在注册地点进行。 一百一十 (110) 名患者将按 1:1 的比例随机分配至酮替芬或安慰剂组。 将拍摄胸膜腔、肝脏、脾脏和肾脏的基线 MRI。 安慰剂或酮替芬药片将自行服用 5 天。 从第 1 天到第 5 天，将对患者进行每日临床检查，并收集血液样本用于血浆糜酶水平、病毒载量、血液学、临床化学、炎症产物分析和其他实验室测试。 在施用最后一剂药物后，将抽血并在新加坡国立大学的 CIRC 进行后续 MRI，以评估胸膜腔内的液体积聚作为主要临床终点，同时评估肝脏、脾脏和肾脏作为实验终点。