Ketotifeeni verisuonivuodon hoitona denguekuumeen aikana (KETODEN)

Noin 230 miljoonaa ihmistä saa vuosittain tartunnan dengueviruksella (DENV), joka on hyttysvektorien levittämä flavivirus, joka aiheuttaa merkittävää maailmanlaajuista sairastuvuutta ja kuolleisuutta. DENV-infektio johtaa denguekuumeeseen (DF), joka on yleensä itsestään rajoittuva sairaus. Monet ihmiset voivat kuitenkin kokea paljon vakavampia sairauden muotoja, kuten dengue-hemorragista kuumetta (DHF) ja dengue-sokkioireyhtymää (DSS), joille on ominaista laajalle levinnyt verisuonipatologia, jonka näkyvin ilmentymä on plasmavuoto, joka voi johtaa shokki ja mahdollisesti kuolema. Tällä hetkellä DHF/DSS:n hoito on tukihoitoa kipulääkkeillä, nestekorvauksella ja vuodelevolla. Vakavien DENV-infektioiden hoito vaatii tyypillisesti pitkäaikaista sairaalahoitoa ja huolellista nesteenhallintaa. Tällä hetkellä DF:lle, DHF:lle tai DSS:lle ei ole kohdennettuja hoitoja, joten DENV-potilaiden hoidon parantaminen on kiireellinen kliininen tarve. Erityisesti tarvitaan terapeuttista interventiota verisuonivuodon estämiseksi.

Eläintutkimukset ehdottivat, että syöttösolujen (MC) "stabilisaattorien" luokkaan kuuluvat lääkkeet voivat tehokkaasti rajoittaa verisuonivuodon DENV-infektion hiirimalleissa. MC:iin kohdistuvia lääkkeitä on käytetty ihmisillä vuosikymmeniä, erityisesti allergian ja astman hoitoon. Yksi "MC-stabilisaattori", ketotifeeni, toimii estämällä MC:iden degranulaatiota. Ketotifeeni on suun kautta otettava lääke, jota käytetään tällä hetkellä astman ehkäisyyn. Se toimitetaan yleisimmin suolan muodossa fumaarihapon kanssa ketotifeenifumaraattina. Ketotifeenilla on yli 30 vuoden kliininen kokemus turvallisena lääkkeenä, ja se on tällä hetkellä hyväksytty käytettäväksi Singaporessa. Muissa formulaatioissa sitä käytetään myös ärsytyksen hoitoon ja verisuonivuodon vähentämiseen, kuten silmässä. Se on MC:tä stabiloiva aine, joka estää MC:iden degranulaatiota sekä lisävälittäjien, joita ei ole MC-rakeissa, tuotannon, mukaan lukien leukotrieenit ja verihiutaleita aktivoivat tekijät. Ketotifeeni toimii myös antihistamiinina, jolla on suora H1-reseptorin salpaustoiminto. Suun kautta otettavan ketotifeeniannoksen biologinen hyötyosuus ihmisillä on noin 80-90 %. Lääkepitoisuudet seerumissa saavuttavat huippunsa 2-4 tunnin kuluttua nauttimisesta. Astmapotilaat tarvitsevat joskus ketotifeenihoitoa viikkoja ennen astmaattisten vasteiden paranemista, mutta tämän uskotaan edustavan kroonisen tulehduksen laantumiseen tarvittavaa aikaa eikä MC:n stabiloitumiseen tarvittavaa aikaa, mikä tapahtuu välittömästi eläinmalleissa. Ketifeenin eliminaation puoliintumisaika on keskimäärin 12 tuntia. Sivuvaikutuksia ovat uneliaisuus, suun kuivuminen, lievä huimaus, keskushermoston (CNS) stimulaatio ja painonnousu. Potilaille määrätään yleensä 1-2 mg tabletteja kahdesti päivässä. DENV-infektoituneiden hiirten käsittely MC-stabilisaattoreilla, kromolynilla tai ketotifeenillä, johti vähentyneeseen verisuonivuotoon verrattuna käsittelemättömiin kontrolleihin kahdessa erillisessä DENV-infektion hiirimallissa. Nämä löydökset olivat ilmeisiä käyttämällä kahta erillistä verisuonivuodon mittaa päätepisteen lukemana: evans blue -perfuusio, joka on keskeinen kokeellinen tekniikka plasman kudoksiin vuotamisen osoittamiseksi, ja hematokriittianalyysi, joka on yleisimmin käytetty kliininen parametri DHF:n diagnosoinnissa. ihmispotilailla.

Tämä on satunnaistettu, kaksoissokkoutettu, lumekontrolloitu kliininen tutkimus ketotifeenistä aikuisilla, joilla on denguekuume-infektio. Tutkimus suoritetaan avohoitotutkimuksena National University Hospitalissa (NUH) ja Singaporen yleissairaalassa (SGH) päivittäin magneettikuvauksilla ja keuhkojen röntgensäteillä Singaporen kansallisen yliopiston Clinical Imaging Research Centerissä (CIRC). NUS). Viimeinen käynti toipilaan (päivä 21) voidaan tehdä ilmoittautumispaikalla. Satakymmentä (110) potilasta satunnaistetaan 1:1 ketotifeeniin tai lumelääkkeeseen. Perustason magneettikuvaus keuhkopussin ontelosta, maksasta, pernasta ja munuaisista. Lume- tai ketotifeenitabletit annetaan itse 5 päivän ajan. Potilaille tehdään päivittäiset kliiniset tutkimukset, päivä 1–5, ja verinäytteitä kerätään plasman kymaasipitoisuuksien, viruskuorman, hematologian, kliinisen kemian, tulehdustuotteiden profiloinnin ja lisälaboratoriotestien varalta. Lääkkeen lopullisen annoksen antamisen jälkeen otetaan verinäyte ja tehdään seuranta-magneettikuvaus NUS:n CIRC:ssä nesteen kertymisen arvioimiseksi keuhkopussin onteloon ensisijaisena kliinisenä päätetapahtumana sekä maksan, pernan ja munuaisten arvioimiseksi. kokeellisina päätepisteinä.