嚢胞性線維症の抗菌剤としての吸入亜硝酸ナトリウム

緑膿菌は、成人の 80% の気道に嚢胞性線維症 (CF) を感染させます。 これらの患者では、緑膿菌は、閉塞性肺疾患の進行を加速する非常に抗生物質耐性バイオ フィルム コミュニティを形成します。 気道感染症の現在の治療は、吸入抗生物質の毎月のサイクルに焦点を当てています。 しかし、成人の最大 20% が多剤耐性緑膿菌に感染しており、これには効果的な吸入治療法がありません。 これらの分離株は、患者が加齢するにつれてより一般的になるため、CF集団の平均余命が長くなるにつれて、MDR P. aeruginosa は臨床上の問題であり続ける可能性があります。 別の 10% の患者は、Burkholderia cepacia や Achromobacter 種などの他のグラム陰性菌に感染しており、それらに対しては適切な抑制治療が行われていません。 肺移植後、同種移植片は副鼻腔に運ばれる菌株によって定着するため、MDR 気道感染症は依然として問題です。 亜硝酸ナトリウムは、生物のバイオフィルム形成を防ぐことができるため、グラム陰性菌による呼吸器感染症を治療するための新しい抗菌アプローチを提供する可能性があります.

CF 肺内では、緑膿菌は気道上皮細胞と粘液斑に関連してバイオティック バイオ フィルムとして成長します。 この環境は、pH が酸性で酸素圧が低く、多くのバクテリアが脱窒によって生存しています (どちらの条件でも、従来の抗生物質はあまり効果がありません)。 バイオティック バイオフィルムは、非バイオティック表面で成長したバイオフィルムよりも最大 500 倍耐性があるため、当社の CF 研究開発プログラム (RDP) コアのサポートにより、亜硝酸塩が初代 CF 気道上皮細胞の表面でのバイオフィルム形成を防止することを示しました。 さらに、亜硝​​酸塩は、液体培養における硫酸コリスチンの効果、および気道上皮細胞に対する生物バイオフィルムにおける効果を用量依存的に増強します。 これらのデータは、霧状の亜硝酸ナトリウムが CF 気道の緑膿菌の増殖を阻害するという仮説を支持しており、CF 気道の緑膿菌を阻害する新しい治療法として、亜硝酸塩単独およびコリスチンとの協同による潜在的な治療上の利点を特定しています。 噴霧化された亜硝酸塩は広範な動物毒性学を経ており、肺血管拡張剤として研究されている肺動脈高血圧症の被験者に十分に許容されます.

CF に対する亜硝酸ナトリウムの治療可能性を判断するために、2 つの具体的な目的を提案します。

目的 1: CF 患者に 2 回投与された亜硝酸ナトリウム噴霧の安全性を確認します。

目的 2: 肺機能、吐き出された気道の一酸化窒素、および定量的な喀痰培養によって測定された細菌負荷の測定値に対する吸入亜硝酸ナトリウムの影響を調べます。

これらの目的を達成するために、CF 中の亜硝酸ナトリウムの第 I/II 相非盲検試験を提案します。 主要な選択基準には、CF の臨床的特徴、およびジェノタイピングまたは発汗検査で陽性であることが記録されている 18 歳以上の嚢胞性線維症の個人が含まれます。 除外基準には、進行した肺疾患、吸入抗生物質を4週間中止できない、登録から4週間以内の入院または投薬の変更、ベースラインの全身性低血圧（SBP <90 mm hg）、慢性腎臓病（Cr > 2.5）、重度の貧血（Hgb過去 6 か月で 9 gm/dL 未満）。 主要な結果は安全性であり、0 日目と 7 日目、および 4 週目に初回投与の前後に測定された FEV1 として定義されます。初回投与に関するその他の安全性データには、パルスオキシメトリーおよび経皮メトヘモグロビン値が含まれます。 副次的評価項目には、量的な喀痰培養、吐き出された一酸化窒素、喀痰中の亜硝酸塩濃度、および CF 固有の呼吸質問票によって評価された患者の症状が含まれます。

この研究の完了は、CF 感染症の単一薬剤としての亜硝酸ナトリウムの開発を導き、増加している問題である薬剤耐性細菌性病原体の患者に対する吸入コリスチンと組み合わせた亜硝酸ナトリウムの効果を調べる将来の研究に情報を提供します。 さらに、この研究は重要な安全性と有効性のデータを提供し、若い患者の気道宿主防御を増強し、バイオフィルム形成を防ぐための治療法として、吸入亜硝酸ナトリウムの将来の開発に役立つ可能性があります。