Nitrite de sodium inhalé comme antimicrobien pour la fibrose kystique

Pseudomonas aeruginosa infecte les voies respiratoires de 80 % des adultes atteints de fibrose kystique (FK). Chez ces patients, P. aeruginosa forme des communautés de biofilms extrêmement résistantes aux antibiotiques qui accélèrent la progression de la maladie pulmonaire obstructive. Le traitement actuel de l'infection des voies respiratoires se concentre sur des cycles mensuels d'antibiotiques inhalés. Cependant, jusqu'à 20% des adultes sont infectés par P. aeruginosa multirésistant pour laquelle nous n'avons pas de traitements inhalés efficaces. Ces isolats sont plus fréquents à mesure que les patients vieillissent, donc avec l'augmentation de l'espérance de vie de la population FK, la MDR P. aeruginosa restera probablement un problème clinique. Un autre 10% des patients sont infectés par d'autres organismes Gram-négatifs tels que Burkholderia cepacia et les espèces Achromobacter, pour lesquels nous disposons d'un traitement suppressif inadéquat. Après une greffe pulmonaire, les infections des voies respiratoires MDR restent un problème car les allogreffes sont colonisées par des souches transportées dans les sinus paranasaux. Le nitrite de sodium peut présenter une nouvelle approche antimicrobienne pour traiter les infections respiratoires par des organismes Gram-négatifs, car il est capable d'empêcher la formation de biofilm biotique.

Dans le poumon FK, P. aeruginosa se développe sous forme de biofilm biotique en association avec des cellules épithéliales des voies respiratoires et des plaques muqueuses. Cet environnement a un pH acide et une faible tension en oxygène avec de nombreuses bactéries qui subsistent par dénitrification (les deux conditions où les antibiotiques traditionnels sont moins efficaces). Étant donné que les biofilms biotiques peuvent être jusqu'à 500 fois plus résistants que les biofilms cultivés sur des surfaces abiotiques, avec le soutien de nos noyaux du Programme de développement de la recherche sur la FK (RDP), nous avons montré que le nitrite empêche la formation de biofilm à la surface des cellules épithéliales primaires des voies respiratoires de la FK. De plus, le nitrite potentialise de manière dose-dépendante les effets du sulfate de colistine en culture liquide et dans les biofilms biotiques sur les cellules épithéliales des voies respiratoires. Ces données étayent l'hypothèse selon laquelle le nitrite de sodium nébulisé inhibera la croissance de Pseudomonas aeruginosa dans les voies respiratoires FK et identifiera un avantage thérapeutique potentiel pour le nitrite seul et en coopération avec la colistine en tant que nouvelle thérapie pour inhiber P. aeruginosa dans les voies respiratoires FK. Le nitrite nébulisé a fait l'objet d'une toxicologie animale approfondie et est bien toléré par les sujets souffrant d'hypertension artérielle pulmonaire où il est étudié en tant que vasodilatateur pulmonaire.

Pour déterminer le potentiel thérapeutique du nitrite de sodium pour la mucoviscidose, nous proposons deux objectifs spécifiques :

Objectif 1 : Déterminer l'innocuité du nitrite de sodium nébulisé administré en deux doses aux patients atteints de mucoviscidose.

Objectif 2 : Explorer les effets du nitrite de sodium inhalé sur les mesures de la fonction pulmonaire, de l'oxyde nitrique des voies respiratoires expiré et de la charge bactérienne, tels que mesurés par des cultures quantitatives d'expectorations.

Pour atteindre ces objectifs, nous proposons une étude ouverte de phase I/II sur le nitrite de sodium dans la mucoviscidose. Les critères d'inclusion clés incluent les personnes de plus de 18 ans atteintes de fibrose kystique, comme documenté par les caractéristiques cliniques de la mucoviscidose, et le génotypage ou un test de la sueur positif. Les critères d'exclusion comprennent une maladie pulmonaire avancée, l'incapacité d'arrêter les antibiotiques inhalés pendant quatre semaines, une hospitalisation ou un changement de médicament dans les 4 semaines suivant l'inscription, une hypotension systémique initiale (PAS < 90 mm hg), une maladie rénale chronique (Cr > 2,5), une anémie sévère (Hb <9 g/dL au cours des six derniers mois). Le critère de jugement principal est la sécurité, définie comme le VEMS mesuré avant et après les doses initiales aux jours 0 et 7, et à la semaine 4. D'autres données de sécurité pour les doses initiales comprennent l'oxymétrie de pouls et les taux de méthémoglobine transcutanée. Les critères d'évaluation secondaires comprennent les cultures quantitatives d'expectoration, l'oxyde nitrique exhalé, la concentration de nitrite dans l'expectoration et les symptômes du patient évalués par un questionnaire respiratoire spécifique à la mucoviscidose.

L'achèvement de cette étude guidera le développement du nitrite de sodium en tant qu'agent unique pour les infections à mucoviscidose et éclairera les futures études examinant les effets du nitrite de sodium en association avec la colistine inhalée pour les patients atteints d'agents pathogènes bactériens résistants aux médicaments qui constituent un problème croissant. En outre, l'étude fournira des données importantes sur l'innocuité et l'efficacité qui pourraient éclairer le développement futur du nitrite de sodium inhalé en tant que thérapie chez les jeunes patients pour augmenter la défense de l'hôte des voies respiratoires et prévenir la formation de biofilm.