Inhalovaný dusitan sodný jako antimikrobiální prostředek pro cystickou fibrózu

Pseudomonas aeruginosa infikuje dýchací cesty 80 % dospělých cystickou fibrózou (CF). U těchto pacientů tvoří P. aeruginosa biofilmové komunity extrémně odolné vůči antibiotikům, které urychlují progresi obstrukční plicní nemoci. Současná léčba infekcí dýchacích cest se zaměřuje na měsíční cykly inhalačních antibiotik. Až 20 % dospělých je však infikováno P. aeruginosa rezistentní vůči více lékům, pro kterou nemáme žádnou účinnou inhalační léčbu. Tyto izoláty jsou častější s přibývajícím věkem pacientů, takže se zvyšující se očekávanou délkou života populace s CF pravděpodobně zůstane MDR P. aeruginosa klinickým problémem. Dalších 10 % pacientů je infikováno jinými gramnegativními organismy, jako jsou Burkholderia cepacia a Achromobacter species, pro které nemáme adekvátní supresivní léčbu. Po transplantaci plic zůstávají MDR infekce dýchacích cest problémem, protože aloštěpy jsou kolonizovány kmeny nesenými v paranazálních dutinách. Dusitan sodný může představovat nový antimikrobiální přístup k léčbě respiračních infekcí gramnegativními organismy, protože je schopen zabránit tvorbě biotického biofilmu.

V plicích s CF P. aeruginosa roste jako biotický biofilm ve spojení s epiteliálními buňkami dýchacích cest a mukózními plaky. Toto prostředí má kyselé pH a nízké napětí kyslíku s mnoha bakteriemi, které se živí denitrifikací (oba podmínky, kdy jsou tradiční antibiotika méně účinná). Protože biotické biofilmy mohou být až 500krát odolnější než biofilmy pěstované na abiotických površích, s podporou našeho CF Research Development Program (RDP) Cores jsme ukázali, že dusitany brání tvorbě biofilmu na povrchu primárních epiteliálních buněk CF dýchacích cest. Navíc dusitany v závislosti na dávce potencují účinky kolistin sulfátu v kapalné kultuře a v biotických biofilmech na epiteliální buňky dýchacích cest. Tato data podporují hypotézu, že nebulizovaný dusitan sodný bude inhibovat růst Pseudomonas aeruginosa v dýchacích cestách s CF a identifikuje potenciální terapeutický přínos pro samotný dusitan a ve spolupráci s kolistinem jako novou terapii k inhibici P. aeruginosa v dýchacích cestách CF. Nebulizovaný dusitan prošel rozsáhlou toxikologií zvířat a je dobře snášen subjekty s plicní arteriální hypertenzí, kde je studován jako plicní vazodilatátor.

Pro stanovení terapeutického potenciálu dusitanu sodného pro CF navrhujeme dva specifické cíle:

Cíl 1: Zjistit bezpečnost nebulizovaného dusitanu sodného podávaného ve dvou dávkách pacientům s CF.

Cíl 2: Prozkoumat účinky inhalovaného dusitanu sodného na měření funkce plic, vydechovaný oxid dusnatý v dýchacích cestách a bakteriální zátěž, jak bylo měřeno pomocí kvantitativních kultur sputa.

K dosažení těchto cílů navrhujeme fázi I/II otevřenou studii dusitanu sodného v CF. Klíčová kritéria pro zařazení zahrnují jedince starší 18 let s cystickou fibrózou, jak je dokumentováno klinickými rysy CF a genotypizací nebo pozitivním potem. Kritéria pro vyloučení zahrnují pokročilé onemocnění plic, nemožnost vysadit inhalační antibiotika po dobu čtyř týdnů, hospitalizaci nebo změnu medikace do 4 týdnů od zařazení, výchozí systémovou hypotenzi (SBP < 90 mm hg), chronické onemocnění ledvin (Cr > 2,5), těžkou anémii (Hgb <9 gm/dl za posledních šest měsíců). Primárním výsledkem je bezpečnost, definovaná jako FEV1 naměřená před a po úvodních dávkách ve dnech 0 a 7 a v týdnu 4. Další údaje o bezpečnosti pro počáteční dávky zahrnují pulzní oxymetrii a transkutánní hladiny methemoglobinu. Sekundární koncové body zahrnují kvantitativní kultivace sputa, vydechovaný oxid dusnatý, koncentraci dusitanů ve sputu a symptomy pacienta, jak byly hodnoceny CF specifickým respiračním dotazníkem.

Dokončení této studie bude vodítkem pro vývoj dusitanu sodného jako jediného činidla pro infekce CF a poskytne informace pro budoucí studie zkoumající účinky dusitanu sodného v kombinaci s inhalačním kolistinem u pacientů s bakteriálními patogeny odolnými vůči lékům, které představují stále větší problém. Kromě toho studie poskytne důležité údaje o bezpečnosti a účinnosti, které mohou informovat o budoucím vývoji inhalovaného dusitanu sodného jako terapie u mladých pacientů k posílení obranyschopnosti hostitele dýchacích cest a prevenci tvorby biofilmu.