吸入亚硝酸钠作为囊性纤维化的抗菌剂

铜绿假单胞菌感染 80% 患有囊性纤维化 (CF) 的成年人的气道。 在这些患者中，铜绿假单胞菌形成极度耐药的生物膜群落，可加速阻塞性肺病的进展。 目前对气道感染的治疗主要集中在每月周期的吸入抗生素治疗上。 然而，高达 20% 的成年人感染了多重耐药铜绿假单胞菌，对此我们没有有效的吸入治疗方法。 随着患者年龄的增长，这些分离株更为常见，因此随着 CF 人群预期寿命的增加，MDR 铜绿假单胞菌可能仍然是一个临床问题。 另外 10% 的患者感染了其他革兰氏阴性菌，例如洋葱伯克霍尔德菌和无色杆菌属，对此我们的抑制治疗不足。 肺移植后，MDR 气道感染仍然是一个问题，因为同种异体移植物被鼻窦携带的菌株定殖。 亚硝酸钠可能是治疗革兰氏阴性菌呼吸道感染的一种新的抗菌方法，因为它能够防止生物膜的形成。

在 CF 肺内，铜绿假单胞菌生长为与气道上皮细胞和粘液斑块相关的生物生物膜。 这种环境具有酸性 pH 值和低氧张力，许多细菌通过反硝化作用生存（传统抗生素在这两种情况下都不太有效）。 由于生物生物膜的抗性比在非生物表面生长的生物膜高 500 倍，因此在我们的 CF 研究开发计划 (RDP) 核心的支持下，我们发现亚硝酸盐可防止原代 CF 气道上皮细胞表面形成生物膜。 此外，亚硝酸盐剂量依赖性地增强了硫酸粘菌素在液体培养物和气道上皮细胞生物膜中的作用。 这些数据支持雾化亚硝酸钠会抑制 CF 气道中铜绿假单胞菌生长的假设，并确定亚硝酸盐单独使用和与粘菌素协同作为抑制 CF 气道中铜绿假单胞菌的新疗法的潜在治疗益处。 雾化亚硝酸盐已通过广泛的动物毒理学研究，并且被患有肺动脉高压的受试者很好地耐受，目前正在研究将其用作肺血管扩张剂。

为了确定亚硝酸钠对 CF 的治疗潜力，我们提出了两个具体目标：

目标 1：确定雾化亚硝酸钠分两次给药于 CF 患者的安全性。

目标 2：探索吸入亚硝酸钠对肺功能、呼出气道一氧化氮和通过定量痰培养测量的细菌负荷的影响。

为了实现这些目标，我们提出了 CF 中亚硝酸钠的 I/II 期开放标签研究。 关键的纳入标准包括 18 岁以上患有囊性纤维化的个体，如 CF 的临床特征和基因分型或阳性汗液试验所记录。 排除标准包括晚期肺部疾病、无法停止吸入抗生素 4 周、入组后 4 周内住院或药物改变、基线系统性低血压 (SBP<90 mm hg)、慢性肾病 (Cr >2.5)、严重贫血 (Hgb <9 gm/dL 在过去六个月中）。 主要结果是安全性，定义为在第 0 天和第 7 天以及第 4 周初始剂量前后测量的 FEV1。初始剂量的其他安全数据包括脉搏血氧饱和度和经皮高铁血红蛋白水平。 次要终点包括定量痰培养、呼出的一氧化氮、痰亚硝酸盐浓度和通过 CF 特定呼吸问卷评估的患者症状。

完成这项研究将指导亚硝酸钠作为 CF 感染的单一药物的开发，并为未来的研究提供信息，检查亚硝酸钠与吸入粘菌素联合治疗耐药细菌病原体患者的效果，这些病原体是一个日益严重的问题。 此外，该研究将提供重要的安全性和有效性数据，这些数据可能会为未来开发吸入亚硝酸钠作为年轻患者的疗法提供信息，以增强气道宿主防御并防止生物膜形成。