Wziewny azotyn sodu jako środek przeciwdrobnoustrojowy w mukowiscydozie

Pseudomonas aeruginosa zakaża drogi oddechowe 80% dorosłych chorych na mukowiscydozę (CF). U tych pacjentów P. aeruginosa tworzy niezwykle odporne na antybiotyki zbiorowiska biofilmu, które przyspieszają postęp obturacyjnej choroby płuc. Obecne leczenie infekcji dróg oddechowych koncentruje się na comiesięcznych cyklach antybiotyków wziewnych. Jednak do 20% dorosłych jest zakażonych wielolekoopornymi P. aeruginosa, dla których nie mamy skutecznych metod leczenia wziewnego. Izolaty te są częstsze wraz z wiekiem pacjentów, więc wraz ze wzrostem oczekiwanej długości życia populacji mukowiscydozy, P. aeruginosa MDR prawdopodobnie pozostanie problemem klinicznym. Kolejne 10% pacjentów jest zakażonych innymi organizmami Gram-ujemnymi, takimi jak gatunki Burkholderia cepacia i Achromobacter, dla których nie mamy odpowiedniego leczenia supresyjnego. Po przeszczepie płuc infekcje dróg oddechowych MDR pozostają problemem, ponieważ alloprzeszczepy są kolonizowane przez szczepy przenoszone w zatokach przynosowych. Azotyn sodu może stanowić nowe przeciwdrobnoustrojowe podejście do leczenia infekcji dróg oddechowych organizmami Gram-ujemnymi, ponieważ jest w stanie zapobiegać tworzeniu się biofilmu biotycznego.

W płucach mukowiscydozy P. aeruginosa rośnie jako biofilm biotyczny w połączeniu z komórkami nabłonka dróg oddechowych i blaszkami śluzowymi. To środowisko ma kwaśne pH i niskie ciśnienie tlenu, a wiele bakterii żyje dzięki denitryfikacji (oba warunki, w których tradycyjne antybiotyki są mniej skuteczne). Ponieważ biofilmy biotyczne mogą być nawet 500-krotnie bardziej odporne niż biofilmy wyhodowane na powierzchniach abiotycznych, przy wsparciu naszego programu rozwoju badań CF (RDP) Cores wykazaliśmy, że azotyny zapobiegają tworzeniu się biofilmu na powierzchni pierwotnych komórek nabłonka dróg oddechowych CF. Co więcej, azotyn w sposób zależny od dawki nasila działanie siarczanu kolistyny ​​w hodowli płynnej oraz w biofilmach biotycznych na komórkach nabłonka dróg oddechowych. Dane te potwierdzają hipotezę, że nebulizowany azotyn sodu będzie hamował wzrost Pseudomonas aeruginosa w drogach oddechowych mukowiscydozy i identyfikują potencjalne korzyści terapeutyczne samego azotynu i we współpracy z kolistyną jako nowej terapii hamującej rozwój P. aeruginosa w drogach oddechowych mukowiscydozy. Nebulizowany azotyn przeszedł obszerną toksykologię u zwierząt i jest dobrze tolerowany przez osoby z tętniczym nadciśnieniem płucnym, gdzie jest badany jako środek rozszerzający naczynia płucne.

Aby określić potencjał terapeutyczny azotynu sodu w mukowiscydozie, proponujemy dwa szczegółowe cele:

Cel 1: Określenie bezpieczeństwa nebulizowanego azotynu sodu podawanego w dwóch dawkach pacjentom z mukowiscydozą.

Cel 2: Zbadanie wpływu wdychanego azotynu sodu na pomiary czynności płuc, wydychanego tlenku azotu i obciążenia bakteryjnego, mierzone za pomocą ilościowych posiewów plwociny.

Aby osiągnąć te cele, proponujemy otwarte badanie fazy I/II azotynu sodu w mukowiscydozie. Kluczowe kryteria włączenia obejmują osoby w wieku powyżej 18 lat z mukowiscydozą udokumentowane cechami klinicznymi mukowiscydozy oraz genotypowaniem lub dodatnim wynikiem testu potowego. Kryteria wykluczenia obejmują zaawansowaną chorobę płuc, niemożność odstawienia antybiotyków wziewnych przez cztery tygodnie, hospitalizację lub zmianę leku w ciągu 4 tygodni od włączenia do badania, wyjściowe niedociśnienie ogólnoustrojowe (SBP <90 mm Hg), przewlekłą chorobę nerek (Cr > 2,5), ciężką niedokrwistość (Hgb <9 gm/dl w ciągu ostatnich sześciu miesięcy). Pierwszorzędowym wynikiem jest bezpieczeństwo, definiowane jako FEV1 mierzone przed i po dawce początkowej w dniach 0 i 7 oraz w 4. tygodniu. Inne dane dotyczące bezpieczeństwa dla dawek początkowych obejmują pulsoksymetrię i przezskórne poziomy methemoglobiny. Drugorzędowe punkty końcowe obejmują ilościowe posiewy plwociny, stężenie tlenku azotu w wydychanym powietrzu, stężenie azotynów w plwocinie i objawy pacjenta oceniane za pomocą kwestionariusza dotyczącego układu oddechowego specyficznego dla mukowiscydozy.

Zakończenie tego badania pokieruje rozwojem azotynu sodu jako pojedynczego czynnika w zakażeniach mukowiscydozą i dostarczy informacji w przyszłych badaniach oceniających wpływ azotynu sodu w połączeniu z wziewną kolistyną u pacjentów z lekoopornymi patogenami bakteryjnymi, które stanowią coraz większy problem. Ponadto badanie dostarczy ważnych danych dotyczących bezpieczeństwa i skuteczności, które mogą pomóc w dalszym rozwoju wziewnego azotynu sodu jako terapii u młodych pacjentów w celu wzmocnienia obrony dróg oddechowych gospodarza i zapobiegania tworzeniu się biofilmu.