Nitrito de sodio inhalado como antimicrobiano para la fibrosis quística

Pseudomonas aeruginosa infecta las vías respiratorias del 80% de los adultos con fibrosis quística (FQ). En estos pacientes, P. aeruginosa forma comunidades de biopelículas extremadamente resistentes a los antibióticos que aceleran la progresión de la enfermedad pulmonar obstructiva. El tratamiento actual de la infección de las vías respiratorias se centra en ciclos mensuales de antibióticos inhalados. Sin embargo, hasta el 20 % de los adultos están infectados con P. aeruginosa multirresistente para la que no disponemos de tratamientos inhalados eficaces. Estos aislamientos son más comunes a medida que los pacientes envejecen, por lo que con el aumento de la esperanza de vida de la población con FQ, es probable que P. aeruginosa multirresistente siga siendo un problema clínico. Otro 10% de los pacientes están infectados con otros organismos Gram-negativos como Burkholderia cepacia y especies de Achromobacter, para los cuales tenemos un tratamiento supresor inadecuado. Después del trasplante de pulmón, las infecciones de las vías respiratorias MDR siguen siendo un problema, ya que los aloinjertos son colonizados por cepas transportadas en los senos paranasales. El nitrito de sodio puede presentar un nuevo enfoque antimicrobiano para el tratamiento de infecciones respiratorias con organismos Gram-negativos, ya que es capaz de prevenir la formación de biopelículas bióticas.

Dentro del pulmón con FQ, P. aeruginosa crece como una biopelícula biótica en asociación con las células epiteliales de las vías respiratorias y las placas mucosas. Este ambiente tiene un pH ácido y baja tensión de oxígeno con muchas bacterias que subsisten a través de la desnitrificación (ambas condiciones en las que los antibióticos tradicionales son menos efectivos). Debido a que las biopelículas bióticas pueden ser hasta 500 veces más resistentes que las biopelículas cultivadas en superficies abióticas, con el apoyo de nuestros núcleos del Programa de desarrollo de investigación (RDP) de la FQ, demostramos que el nitrito previene la formación de biopelículas en la superficie de las células epiteliales primarias de las vías respiratorias de la FQ. Además, el nitrito potencia de forma dependiente de la dosis los efectos del sulfato de colistina en cultivos líquidos y en biopelículas bióticas en las células epiteliales de las vías respiratorias. Estos datos respaldan la hipótesis de que el nitrito de sodio nebulizado inhibirá el crecimiento de Pseudomonas aeruginosa en las vías respiratorias con FQ e identificará un beneficio terapéutico potencial para el nitrito solo y en cooperación con la colistina como una nueva terapia para inhibir la P. aeruginosa en las vías respiratorias con FQ. El nitrito nebulizado se ha sometido a una extensa toxicología animal y es bien tolerado por sujetos con hipertensión arterial pulmonar en los que se está estudiando como vasodilatador pulmonar.

Para determinar el potencial terapéutico del nitrito de sodio para la FQ, proponemos dos objetivos específicos:

Objetivo 1: Determinar la seguridad del nitrito de sodio nebulizado administrado en dos dosis a pacientes con FQ.

Objetivo 2: Explorar los efectos del nitrito de sodio inhalado en las medidas de la función pulmonar, el óxido nítrico exhalado en las vías respiratorias y la carga bacteriana medida mediante cultivos cuantitativos de esputo.

Para lograr estos objetivos, proponemos un estudio abierto de Fase I/II de nitrito de sodio en FQ. Los criterios de inclusión clave incluyen personas mayores de 18 años con fibrosis quística documentada por características clínicas de FQ y genotipificación o una prueba de sudor positiva. Los criterios de exclusión incluyen enfermedad pulmonar avanzada, incapacidad para interrumpir los antibióticos inhalados durante cuatro semanas, hospitalización o cambio de medicación dentro de las 4 semanas posteriores al reclutamiento, hipotensión sistémica inicial (PAS <90 mm hg), enfermedad renal crónica (Cr > 2,5), anemia grave (Hgb <9 gm/dL en los últimos seis meses). El resultado primario es la seguridad, definida como FEV1 medido antes y después de las dosis iniciales en los días 0 y 7, y en la semana 4. Otros datos de seguridad para las dosis iniciales incluyen oximetría de pulso y niveles de metahemoglobina transcutánea. Los criterios de valoración secundarios incluyen cultivos cuantitativos de esputo, óxido nítrico exhalado, concentración de nitrito en esputo y síntomas del paciente evaluados mediante un cuestionario respiratorio específico de FQ.

La finalización de este estudio guiará el desarrollo del nitrito de sodio como agente único para las infecciones de FQ e informará los estudios futuros que examinen los efectos del nitrito de sodio en combinación con colistina inhalada para pacientes con patógenos bacterianos resistentes a los medicamentos que son un problema creciente. Además, el estudio proporcionará datos importantes de seguridad y eficacia que pueden informar el desarrollo futuro del nitrito de sodio inhalado como terapia en pacientes jóvenes para aumentar la defensa del huésped de las vías respiratorias y prevenir la formación de biopelículas.