낭포성 섬유증에 대한 항균제로 흡입된 아질산나트륨

Pseudomonas aeruginosa는 ​​낭포성 섬유증(CF)이 있는 성인의 80%의 기도를 감염시킵니다. 이 환자들에서 P. aeruginosa는 ​​폐쇄성 폐 질환의 진행을 가속화하는 극도의 항생제 내성 생물막 커뮤니티를 형성합니다. 기도 감염의 현재 치료는 흡입 항생제의 월간 주기에 중점을 둡니다. 그러나 성인의 최대 20%가 효과적인 흡입 치료법이 없는 다제 내성 P. aeruginosa에 감염되어 있습니다. 이러한 분리균은 환자가 나이가 들수록 더 흔하므로 CF 인구의 기대 수명이 증가함에 따라 MDR P. aeruginosa는 ​​임상적 문제로 남아 있을 가능성이 높습니다. 또 다른 10%의 환자는 Burkholderia cepacia 및 Achromobacter 종과 같은 다른 그람 음성 유기체에 감염되어 있으며 이에 대한 억제 치료가 충분하지 않습니다. 폐 이식 후, 동종이식편이 부비동에서 운반되는 균주에 의해 집락화되기 때문에 MDR 기도 감염은 여전히 ​​문제입니다. 아질산나트륨은 생물막 형성을 방지할 수 있기 때문에 그람 음성 유기체로 호흡기 감염을 치료하는 새로운 항균 접근법을 제시할 수 있습니다.

CF 폐 내에서 P. aeruginosa는 ​​기도 상피 세포 및 점액 플라크와 관련하여 생물학적 생물막으로 자랍니다. 이 환경은 탈질(기존 항생제가 덜 효과적인 두 조건)을 통해 많은 박테리아가 생존하는 산성 pH와 낮은 산소 분압을 가지고 있습니다. 생물학적 생물막은 비생물적 표면에서 성장한 생물막보다 최대 500배 더 저항할 수 있기 때문에 CF 연구 개발 프로그램(RDP) 코어의 지원을 받아 아질산염이 일차 CF 기도 상피 세포 표면의 생물막 형성을 방지한다는 것을 보여주었습니다. 또한, 아질산염은 액체 배양 및 기도 상피 세포에 대한 생물학적 생물막에서 콜리스틴 설페이트의 효과를 용량 의존적으로 강화합니다. 이러한 데이터는 분무된 아질산나트륨이 CF 기도에서 Pseudomonas aeruginosa의 성장을 억제할 것이라는 가설을 뒷받침하고, CF 기도에서 P. aeruginosa를 억제하기 위한 신규 요법으로서 아질산염 단독 및 콜리스틴과의 협력에 대한 잠재적 치료 이점을 식별합니다. 분무된 아질산염은 광범위한 동물 독성학을 거쳐 왔으며 폐혈관 확장제로 연구되고 있는 폐동맥 고혈압 환자가 잘 견딜 수 있습니다.

CF에 대한 아질산나트륨의 치료 가능성을 결정하기 위해 우리는 두 가지 구체적인 목표를 제안합니다.

목표 1: CF 환자에게 2회 용량으로 투여되는 분무식 아질산나트륨의 안전성을 결정합니다.

목표 2: 흡입된 아질산나트륨이 정량적 가래 배양으로 측정한 폐 기능, 호기 기도 산화질소 및 박테리아 부담에 미치는 영향을 탐색합니다.

이러한 목표를 달성하기 위해 CF의 아질산나트륨에 대한 I/II 공개 라벨 연구를 제안합니다. 주요 포함 기준에는 CF의 임상적 특징 및 유전자형 또는 양성 땀 검사로 기록된 낭포성 섬유증이 있는 18세 이상의 개인이 포함됩니다. 제외 기준에는 진행성 폐 질환, 4주 동안 흡입 항생제를 중단할 수 없음, 등록 후 4주 이내에 입원 또는 약물 변경, 기준선 전신성 저혈압(SBP<90mmhg), 만성 신장 질환(Cr >2.5), 중증 빈혈(Hgb 지난 6개월 동안 <9 gm/dL). 1차 결과는 0일과 7일차 및 4주차에 초기 용량 전후에 측정된 FEV1로 정의되는 안전성입니다. 초기 용량에 대한 기타 안전성 데이터에는 맥박 산소 측정법 및 경피적 메트헤모글로빈 수치가 포함됩니다. 2차 종료점에는 정량적 가래 배양, 호기된 산화질소, 객담 아질산염 농도 및 CF 특정 호흡 질문지에 의해 평가된 환자 증상이 포함됩니다.

이 연구의 완료는 CF 감염에 대한 단일 제제로서 아질산나트륨의 개발을 안내하고, 증가하는 문제인 약물 내성 박테리아 병원체를 가진 환자를 위한 흡입 콜리스틴과 함께 아질산나트륨의 효과를 조사하는 향후 연구를 알릴 것입니다. 또한 이 연구는 기도 숙주 방어를 강화하고 생물막 형성을 방지하기 위한 젊은 환자의 치료법으로서 흡입형 아질산나트륨의 향후 개발을 알리는 중요한 안전성 및 효능 데이터를 제공할 것입니다.