Nitrito di sodio inalato come antimicrobico per la fibrosi cistica

Pseudomonas aeruginosa infetta le vie aeree dell'80% degli adulti affetti da fibrosi cistica (FC). In questi pazienti, P. aeruginosa forma comunità di biofilm estremamente resistenti agli antibiotici che accelerano la progressione della malattia polmonare ostruttiva. L'attuale trattamento dell'infezione delle vie aeree si concentra su cicli mensili di antibiotici per via inalatoria. Tuttavia, fino al 20% degli adulti è infetto da P. aeruginosa multifarmacoresistente per la quale non disponiamo di trattamenti inalatori efficaci. Questi isolati sono più comuni man mano che i pazienti invecchiano, quindi con l'aumento dell'aspettativa di vita della popolazione CF, è probabile che MDR P. aeruginosa rimanga un problema clinico. Un altro 10% dei pazienti è infetto da altri microrganismi Gram-negativi come Burkholderia cepacia e Achromobacter spp, per i quali disponiamo di un trattamento soppressivo inadeguato. Dopo il trapianto di polmone, le infezioni delle vie aeree MDR rimangono un problema poiché gli alloinnesti sono colonizzati da ceppi trasportati nei seni paranasali. Il nitrito di sodio può presentare un nuovo approccio antimicrobico al trattamento delle infezioni respiratorie da organismi Gram-negativi, perché è in grado di prevenire la formazione di biofilm biotico.

All'interno del polmone CF, P. aeruginosa cresce come un biofilm biotico in associazione con cellule epiteliali delle vie aeree e placche mucose. Questo ambiente ha un pH acido e una bassa tensione di ossigeno con molti batteri che sopravvivono attraverso la denitrificazione (entrambe le condizioni in cui gli antibiotici tradizionali sono meno efficaci). Poiché i biofilm biotici possono essere fino a 500 volte più resistenti dei biofilm cresciuti su superfici abiotiche, con il supporto dei nostri nuclei del programma di sviluppo della ricerca sulla CF (RDP), abbiamo dimostrato che il nitrito previene la formazione di biofilm sulla superficie delle cellule epiteliali primarie delle vie aeree CF. Inoltre, il nitrito potenzia in modo dose-dipendente gli effetti della colistina solfato nella coltura liquida e nei biofilm biotici sulle cellule epiteliali delle vie aeree. Questi dati supportano l'ipotesi che il nitrito di sodio nebulizzato inibirà la crescita di Pseudomonas aeruginosa nelle vie aeree CF e identificano un potenziale beneficio terapeutico per il nitrito da solo e in cooperazione con la colistina come nuova terapia per inibire P. aeruginosa nelle vie aeree CF. Il nitrito nebulizzato è stato sottoposto a un'ampia tossicologia animale ed è ben tollerato da soggetti con ipertensione arteriosa polmonare dove è in fase di studio come vasodilatatore polmonare.

Per determinare il potenziale terapeutico del nitrito di sodio per la FC, proponiamo due obiettivi specifici:

Obiettivo 1: Determinare la sicurezza del nitrito di sodio nebulizzato somministrato in due dosi a pazienti con FC.

Obiettivo 2: Esplorare gli effetti del nitrito di sodio inalato sulle misure della funzione polmonare, dell'ossido nitrico espirato delle vie aeree e della carica batterica misurata mediante colture quantitative dell'espettorato.

Per raggiungere questi obiettivi, proponiamo uno studio in aperto di Fase I/II sul nitrito di sodio nella FC. I criteri di inclusione chiave includono individui di età superiore ai 18 anni con fibrosi cistica come documentato dalle caratteristiche cliniche della FC e dalla genotipizzazione o da un test del sudore positivo. I criteri di esclusione includono malattia polmonare avanzata, incapacità di interrompere gli antibiotici per via inalatoria per quattro settimane, ricovero o cambio di terapia entro 4 settimane dall'arruolamento, ipotensione sistemica al basale (SBP <90 mm hg), malattia renale cronica (Cr> 2,5), grave anemia (Hgb <9 gm/dL negli ultimi sei mesi). L'outcome primario è la sicurezza, definita come FEV1 misurato prima e dopo le dosi iniziali nei giorni 0 e 7 e alla settimana 4. Altri dati sulla sicurezza per le dosi iniziali includono pulsossimetria e livelli transcutanei di metaemoglobina. Gli endpoint secondari includono colture quantitative dell'espettorato, ossido nitrico esalato, concentrazione di nitriti nell'espettorato e sintomi del paziente valutati da un questionario respiratorio specifico per la FC.

Il completamento di questo studio guiderà lo sviluppo del nitrito di sodio come singolo agente per le infezioni da FC e informerà gli studi futuri che esamineranno gli effetti del nitrito di sodio in combinazione con la colistina inalata per i pazienti con patogeni batterici resistenti ai farmaci che rappresentano un problema crescente. Inoltre, lo studio fornirà importanti dati sulla sicurezza e sull'efficacia che potrebbero informare lo sviluppo futuro del nitrito di sodio inalato come terapia nei giovani pazienti per aumentare la difesa dell'ospite delle vie aeree e prevenire la formazione di biofilm.