Inhaloitava natriumnitriitti antimikrobisena aineena kystisen fibroosin hoitoon

Pseudomonas aeruginosa tartuttaa hengitysteitä 80 %:lla aikuisista, joilla on kystinen fibroosi (CF). Näillä potilailla P. aeruginosa muodostaa erittäin antibioottiresistenttejä biofilmiyhteisöjä, jotka nopeuttavat obstruktiivisen keuhkosairauden etenemistä. Nykyinen hengitystieinfektion hoito keskittyy kuukausittain inhaloitaviin antibiootteihin. Kuitenkin jopa 20 % aikuisista on saanut monilääkeresistenssin P. aeruginosan tartunnan, jolle meillä ei ole tehokkaita inhaloitavia hoitoja. Nämä isolaatit ovat yleisempiä potilaiden ikääntyessä, joten CF-populaation eliniän pidentyessä MDR P. aeruginosa säilyy todennäköisesti kliinisenä ongelmana. Toinen 10 % potilaista on muiden gramnegatiivisten organismien, kuten Burkholderia cepacia- ja Achromobacter-lajien infektoitunut, joille meillä ei ole riittävää estohoitoa. Keuhkonsiirron jälkeen MDR-hengitysteiden infektiot ovat edelleen ongelma, koska allograftit kolonisoivat sivuonteloissa kulkevat kannat. Natriumnitriitti voi olla uusi antimikrobinen lähestymistapa hengitystieinfektioiden hoitoon gramnegatiivisilla organismeilla, koska se pystyy estämään bioottisen biofilmin muodostumisen.

CF-keuhkoissa P. aeruginosa kasvaa bioottisena biokalvona yhdessä hengitysteiden epiteelisolujen ja limakalvoplakkien kanssa. Tässä ympäristössä on hapan pH ja alhainen happipaine, ja monet bakteerit elävät denitrifikaation kautta (molemmat olosuhteet, joissa perinteiset antibiootit ovat vähemmän tehokkaita). Koska bioottiset biofilmit voivat olla jopa 500 kertaa vastustuskykyisempiä kuin abioottisilla pinnoilla kasvatetut biofilmit, osoitimme CF Research Development Program (RDP) Cores -tuella, että nitriitti estää biofilmien muodostumisen primääristen CF-hengitysteiden epiteelisolujen pinnalle. Lisäksi nitriitti voimistaa annosriippuvaisesti kolistiinisulfaatin vaikutuksia nesteviljelmässä ja bioottisissa biofilmeissä hengitysteiden epiteelisoluissa. Nämä tiedot tukevat hypoteesia, että sumutettu natriumnitriitti estää Pseudomonas aeruginosan kasvua CF-hengitystietissä ja tunnistaa mahdollisen terapeuttisen hyödyn nitriitille yksinään ja yhdessä kolistiinin kanssa uudenlaisena hoitona P. aeruginosan estämiseksi CF-hengitystietissä. Sumutettu nitriitti on käynyt läpi laajan eläintoksikologian, ja keuhkoverenpainetautia sairastavat henkilöt sietävät sitä hyvin, kun sitä tutkitaan keuhkoverisuonia laajentavana aineena.

Natriumnitriitin terapeuttisen potentiaalin määrittämiseksi CF:lle ehdotamme kahta erityistä tavoitetta:

Tavoite 1: Määritä sumutetun natriumnitriitin turvallisuus, kun sitä annetaan kahdessa annoksessa CF-potilaille.

Tavoite 2: Tutki sisäänhengitetyn natriumnitriitin vaikutuksia keuhkojen toimintaan, uloshengitetyn hengitysteiden typpioksidin määrään ja bakteerikuormitukseen kvantitatiivisilla yskösviljelmillä mitattuna.

Näiden tavoitteiden saavuttamiseksi ehdotamme vaiheen I/II avointa natriumnitriitin tutkimusta CF:ssä. Tärkeimmät mukaanottokriteerit ovat yli 18-vuotiaat henkilöt, joilla on kystinen fibroosi CF:n kliinisillä piirteillä dokumentoituna, sekä genotyypitys tai positiivinen hikoilutesti. Poissulkemiskriteereitä ovat pitkälle edennyt keuhkosairaus, kyvyttömyys keskeyttää inhaloitavien antibioottien käyttöä neljän viikon ajan, sairaalahoito tai lääkityksen vaihto 4 viikon sisällä ilmoittautumisesta, lähtötilanteen systeeminen hypotensio (SBP < 90 mmhg), krooninen munuaissairaus (Cr > 2,5), vaikea anemia (Hgb) <9 g/dl viimeisen kuuden kuukauden aikana). Ensisijainen tulos on turvallisuus, joka määritellään FEV1:nä mitattuna ennen aloitusannoksia ja niiden jälkeen päivinä 0 ja 7 sekä viikolla 4. Muita aloitusannosten turvallisuustietoja ovat pulssioksimetria ja transkutaaniset methemoglobiinitasot. Toissijaisia ​​päätepisteitä ovat kvantitatiiviset yskösviljelmät, uloshengitetty typpioksidi, ysköksen nitriittipitoisuus ja potilaan oireet CF-spesifisellä hengityskyselylomakkeella arvioituna.

Tämän tutkimuksen valmistuminen ohjaa natriumnitriitin kehittämistä yksittäisenä aineena CF-infektioissa ja antaa tietoja tuleville tutkimuksille, joissa tarkastellaan natriumnitriitin vaikutuksia yhdessä inhaloitavan kolistiinin kanssa potilaille, joilla on lääkeresistenttejä bakteeripatogeenejä, jotka ovat kasvava ongelma. Lisäksi tutkimus tarjoaa tärkeitä turvallisuus- ja tehotietoja, jotka voivat antaa tietoa inhaloitavan natriumnitriitin tulevasta kehittämisestä nuorten potilaiden hoitona hengitysteiden isäntäpuolustuksen lisäämiseksi ja biofilmin muodostumisen estämiseksi.