Inhalert natriumnitritt som et antimikrobielt middel for cystisk fibrose

Pseudomonas aeruginosa infiserer luftveiene til 80 % av voksne med cystisk fibrose (CF). Hos disse pasientene danner P. aeruginosa ekstremt antibiotikaresistente biofilmsamfunn som akselererer progresjonen av obstruktiv lungesykdom. Nåværende behandling av luftveisinfeksjon fokuserer på månedlige sykluser med inhalerte antibiotika. Imidlertid er opptil 20 % av voksne infisert med multilegemiddelresistent P. aeruginosa som vi ikke har noen effektive inhalasjonsbehandlinger for. Disse isolatene er mer vanlige etter hvert som pasientene blir eldre, så med økende levealder for CF-populasjonen vil MDR P. aeruginosa sannsynligvis forbli et klinisk problem. Ytterligere 10 % av pasientene er infisert med andre gramnegative organismer som Burkholderia cepacia og Achromobacter-arter, som vi har utilstrekkelig undertrykkende behandling for. Etter lungetransplantasjon er MDR-luftveisinfeksjoner fortsatt et problem ettersom allograftene er kolonisert av stammer som bæres i de paranasale bihulene. Natriumnitritt kan presentere en ny antimikrobiell tilnærming til behandling av luftveisinfeksjon med Gram-negative organismer, fordi det er i stand til å forhindre biotisk biofilmdannelse.

Innenfor CF-lungen vokser P. aeruginosa som en biotisk biofilm i forbindelse med luftveisepitelceller og slimete plakk. Dette miljøet har en sur pH og lav oksygenspenning med mange bakterier som lever gjennom denitrifikasjon (begge forhold der tradisjonelle antibiotika er mindre effektive). Fordi biotiske biofilmer kan være opptil 500 ganger mer motstandsdyktige enn biofilmer dyrket på abiotiske overflater, med støtte fra våre CF Research Development Program (RDP) Cores, viste vi at nitritt forhindrer biofilmdannelse på overflaten av primære CF-luftveisepitelceller. Dessuten potenserer nitritt doseavhengig effekten av kolistinsulfat i flytende kultur, og i biotiske biofilmer på luftveisepitelceller. Disse dataene støtter hypotesen om at forstøvet natriumnitritt vil hemme veksten av Pseudomonas aeruginosa i CF-luftveier, og identifisere en potensiell terapeutisk fordel for nitritt alene og i samarbeid med colistin som en ny terapi for å hemme P. aeruginosa i CF-luftveiene. Forstøvet nitritt har vært gjennom omfattende dyretoksikologi, og tolereres godt av personer med pulmonal arteriell hypertensjon der det studeres som en pulmonal vasodilator.

For å bestemme det terapeutiske potensialet til natriumnitritt for CF, foreslår vi to spesifikke mål:

Mål 1: Bestem sikkerheten til forstøvet natriumnitritt administrert i to doser til pasienter med CF.

Mål 2: Utforsk effekten av inhalert natriumnitritt på målinger av lungefunksjon, utåndet nitrogenoksid i luftveiene og bakteriebelastning målt ved kvantitative sputumkulturer.

For å oppnå disse målene foreslår vi en fase I/II åpen studie av natriumnitritt i CF. Viktige inklusjonskriterier inkluderer personer over 18 år med cystisk fibrose som dokumentert av kliniske trekk ved CF, og genotyping eller en positiv svettetest. Eksklusjonskriterier inkluderer avansert lungesykdom, manglende evne til å seponere inhalasjonsantibiotika i fire uker, sykehusinnleggelse eller medisinendring innen 4 uker etter innmelding, baseline systemisk hypotensjon (SBP <90 mm hg), kronisk nyresykdom (Cr >2,5), alvorlig anemi (Hgb) <9 gm/dL de siste seks månedene). Det primære resultatet er sikkerhet, definert som FEV1 målt før og etter startdoser på dag 0 og 7, og ved uke 4. Andre sikkerhetsdata for startdosene inkluderer pulsoksymetri og transkutane methemoglobinnivåer. Sekundære endepunkter inkluderer kvantitative sputumkulturer, utåndet nitrogenoksid, sputumnitrittkonsentrasjon og pasientsymptomer vurdert av et CF-spesifikt respirasjonsskjema.

Gjennomføring av denne studien vil lede utviklingen av natriumnitritt som et enkelt middel for CF-infeksjoner, og informere fremtidige studier som undersøker effekten av natriumnitritt i kombinasjon med inhalert kolistin for pasienter med medikamentresistente bakterielle patogener som er et økende problem. I tillegg vil studien gi viktige sikkerhets- og effektdata som kan informere fremtidig utvikling av inhalert natriumnitritt som en terapi hos unge pasienter for å øke luftveisvertens forsvar og forhindre biofilmdannelse.