Inhaleret natriumnitrit som et antimikrobielt middel til cystisk fibrose

Pseudomonas aeruginosa inficerer luftvejene hos 80 % af voksne med cystisk fibrose (CF). Hos disse patienter danner P. aeruginosa ekstremt antibiotikaresistente biofilmsamfund, der accelererer progression af obstruktiv lungesygdom. Nuværende behandling af luftvejsinfektion fokuserer på månedlige cyklusser af inhalerede antibiotika. Men op til 20 % af voksne er inficeret med multi-lægemiddelresistent P. aeruginosa, som vi ikke har nogen effektive inhalationsbehandlinger for. Disse isolater er mere almindelige, efterhånden som patienterne bliver ældre, så med den stigende forventede levetid for CF-populationen vil MDR P. aeruginosa sandsynligvis forblive et klinisk problem. Yderligere 10 % af patienterne er inficeret med andre gramnegative organismer såsom Burkholderia cepacia og Achromobacter-arter, som vi har utilstrækkelig undertrykkende behandling for. Efter lungetransplantation forbliver MDR-luftvejsinfektioner et problem, da allotransplantaterne er koloniseret af stammer, der bæres i de paranasale bihuler. Natriumnitrit kan præsentere en ny antimikrobiel tilgang til behandling af luftvejsinfektion med Gram-negative organismer, fordi det er i stand til at forhindre biotisk biofilmdannelse.

I CF-lungen vokser P. aeruginosa som en biotisk biofilm i forbindelse med luftvejsepitelceller og slimhindeplakker. Dette miljø har en sur pH og lav iltspænding med mange bakterier, der lever gennem denitrifikation (begge forhold, hvor traditionelle antibiotika er mindre effektive). Fordi biotiske biofilm kan være op til 500 gange mere modstandsdygtige end biofilm dyrket på abiotiske overflader, med støtte fra vores CF Research Development Program (RDP) Cores, viste vi, at nitrit forhindrer biofilmdannelse på overfladen af ​​primære CF luftvejsepitelceller. Desuden forstærker nitrit dosisafhængigt virkningerne af colistinsulfat i flydende kultur og i biotiske biofilm på luftvejsepitelceller. Disse data understøtter hypotesen om, at forstøvet natriumnitrit vil hæmme væksten af ​​Pseudomonas aeruginosa i CF-luftveje og identificere en potentiel terapeutisk fordel for nitrit alene og i samarbejde med colistin som en ny terapi til at hæmme P. aeruginosa i CF-luftvejene. Forstøvet nitrit har været igennem omfattende dyretoksikologi og tolereres godt af personer med pulmonal arteriel hypertension, hvor det undersøges som en pulmonal vasodilator.

For at bestemme det terapeutiske potentiale af natriumnitrit for CF foreslår vi to specifikke mål:

Mål 1: Bestem sikkerheden af ​​forstøvet natriumnitrit indgivet i to doser til patienter med CF.

Mål 2: Udforsk virkningerne af inhaleret natriumnitrit på målinger af lungefunktion, udåndet nitrogenoxid i luftvejene og bakteriel belastning målt ved kvantitative sputumkulturer.

For at nå disse mål foreslår vi et fase I/II åbent studie af natriumnitrit i CF. Nøgle inklusionskriterier omfatter personer over 18 år med cystisk fibrose som dokumenteret ved kliniske træk ved CF og genotypebestemmelse eller en positiv svedtest. Eksklusionskriterier omfatter fremskreden lungesygdom, manglende evne til at seponere inhalationsantibiotika i fire uger, hospitalsindlæggelse eller medicinændring inden for 4 uger efter indskrivning, baseline systemisk hypotension (SBP <90 mm hg), kronisk nyresygdom (Cr >2,5), svær anæmi (Hgb) <9 gm/dL inden for de sidste seks måneder). Det primære resultat er sikkerhed, defineret som FEV1 målt før og efter startdoser på dag 0 og 7 og i uge 4. Andre sikkerhedsdata for startdoserne omfatter pulsoximetri og transkutane methæmoglobinniveauer. Sekundære endepunkter inkluderer kvantitative sputumkulturer, udåndet nitrogenoxid, sputumnitritkoncentration og patientsymptomer vurderet ved et CF-specifikt respiratorisk spørgeskema.

Afslutningen af ​​denne undersøgelse vil guide udviklingen af ​​natriumnitrit som et enkelt middel til CF-infektioner og informere fremtidige undersøgelser, der undersøger virkningerne af natriumnitrit i kombination med inhaleret colistin for patienter med lægemiddelresistente bakterielle patogener, som er et stigende problem. Derudover vil undersøgelsen give vigtige sikkerheds- og effektdata, der kan informere fremtidig udvikling af inhaleret natriumnitrit som en terapi hos unge patienter for at øge luftvejsværtens forsvar og forhindre biofilmdannelse.