Inhaliertes Natriumnitrit als antimikrobielles Mittel gegen Mukoviszidose

Pseudomonas aeruginosa infiziert die Atemwege von 80 % der Erwachsenen mit zystischer Fibrose (CF). Bei diesen Patienten bildet P. aeruginosa extrem antibiotikaresistente Biofilmgemeinschaften, die das Fortschreiten der obstruktiven Lungenerkrankung beschleunigen. Die derzeitige Behandlung von Atemwegsinfektionen konzentriert sich auf monatliche Zyklen inhalierter Antibiotika. Allerdings sind bis zu 20 % der Erwachsenen mit multiresistentem P. aeruginosa infiziert, für das wir keine wirksamen Inhalationsbehandlungen haben. Diese Isolate treten mit zunehmendem Alter der Patienten häufiger auf, sodass MDR P. aeruginosa mit zunehmender Lebenserwartung der CF-Population wahrscheinlich ein klinisches Problem bleiben wird. Weitere 10 % der Patienten sind mit anderen gramnegativen Organismen wie Burkholderia cepacia und Achromobacter-Spezies infiziert, für die wir eine unzureichende unterdrückende Behandlung haben. Nach einer Lungentransplantation bleiben MDR-Atemwegsinfektionen ein Problem, da die Allotransplantate von Stämmen besiedelt werden, die in den Nasennebenhöhlen getragen werden. Natriumnitrit könnte einen neuen antimikrobiellen Ansatz zur Behandlung von Atemwegsinfektionen mit gramnegativen Organismen darstellen, da es in der Lage ist, die Bildung eines biotischen Biofilms zu verhindern.

Innerhalb der CF-Lunge wächst P. aeruginosa als biotischer Biofilm in Verbindung mit Atemwegsepithelzellen und Schleimhautplaques. Diese Umgebung hat einen sauren pH-Wert und eine niedrige Sauerstoffspannung, wobei viele Bakterien durch Denitrifikation überleben (beide Bedingungen, bei denen herkömmliche Antibiotika weniger wirksam sind). Da biotische Biofilme bis zu 500-mal widerstandsfähiger sein können als Biofilme, die auf abiotischen Oberflächen wachsen, haben wir mit Unterstützung unseres CF Research Development Program (RDP) Cores gezeigt, dass Nitrit die Biofilmbildung auf der Oberfläche primärer CF-Atemwegsepithelzellen verhindert. Darüber hinaus potenziert Nitrit dosisabhängig die Wirkung von Colistinsulfat in Flüssigkulturen und in biotischen Biofilmen auf Epithelzellen der Atemwege. Diese Daten stützen die Hypothese, dass zerstäubtes Natriumnitrit das Wachstum von Pseudomonas aeruginosa in den CF-Atemwegen hemmt, und identifizieren einen potenziellen therapeutischen Nutzen für Nitrit allein und zusammen mit Colistin als neuartige Therapie zur Hemmung von P. aeruginosa in den CF-Atemwegen. Zerstäubtes Nitrit wurde einer umfangreichen Tiertoxikologie unterzogen und wird von Personen mit pulmonaler arterieller Hypertonie gut vertragen, wo es als pulmonaler Vasodilatator untersucht wird.

Um das therapeutische Potenzial von Natriumnitrit für CF zu bestimmen, schlagen wir zwei spezifische Ziele vor:

Ziel 1: Bestimmung der Sicherheit von vernebeltem Natriumnitrit, das Patienten mit CF in zwei Dosen verabreicht wird.

Ziel 2: Untersuchung der Wirkungen von eingeatmetem Natriumnitrit auf Messwerte der Lungenfunktion, des ausgeatmeten Stickoxids der Atemwege und der bakteriellen Belastung, gemessen durch quantitative Sputumkulturen.

Um diese Ziele zu erreichen, schlagen wir eine Open-Label-Studie der Phase I/II zu Natriumnitrit bei CF vor. Zu den wichtigsten Einschlusskriterien gehören Personen über 18 Jahren mit zystischer Fibrose, wie durch klinische Merkmale von CF dokumentiert, und Genotypisierung oder ein positiver Schweißtest. Zu den Ausschlusskriterien gehören fortgeschrittene Lungenerkrankung, Unfähigkeit, inhalative Antibiotika vier Wochen lang abzusetzen, Krankenhausaufenthalt oder Medikamentenwechsel innerhalb von 4 Wochen nach der Aufnahme, systemische Hypotonie zu Studienbeginn (SBP < 90 mm Hg), chronische Nierenerkrankung (Cr > 2,5), schwere Anämie (Hgb <9 g/dl in den letzten sechs Monaten). Das primäre Ergebnis ist die Sicherheit, definiert als FEV1, gemessen vor und nach der Anfangsdosis an den Tagen 0 und 7 sowie in Woche 4. Weitere Sicherheitsdaten für die Anfangsdosen umfassen Pulsoximetrie und transkutane Methämoglobinwerte. Zu den sekundären Endpunkten gehören quantitative Sputumkulturen, ausgeatmetes Stickstoffmonoxid, Nitritkonzentration im Sputum und Patientensymptome, die anhand eines CF-spezifischen Atemwegsfragebogens bewertet wurden.

Der Abschluss dieser Studie wird die Entwicklung von Natriumnitrit als Einzelwirkstoff für CF-Infektionen leiten und zukünftige Studien informieren, die die Wirkungen von Natriumnitrit in Kombination mit inhaliertem Colistin auf Patienten mit arzneimittelresistenten bakteriellen Krankheitserregern untersuchen, die ein zunehmendes Problem darstellen. Darüber hinaus wird die Studie wichtige Sicherheits- und Wirksamkeitsdaten liefern, die über die zukünftige Entwicklung von inhaliertem Natriumnitrit als Therapie bei jungen Patienten informieren können, um die Atemwegsabwehr zu verstärken und die Bildung von Biofilmen zu verhindern.