Ингаляционный нитрит натрия как противомикробное средство при кистозном фиброзе

Pseudomonas aeruginosa поражает дыхательные пути 80% взрослых с кистозным фиброзом (CF). У этих пациентов P. aeruginosa образует чрезвычайно устойчивые к антибиотикам биопленочные сообщества, которые ускоряют прогрессирование обструктивного заболевания легких. Текущее лечение инфекции дыхательных путей сосредоточено на ежемесячных циклах ингаляционных антибиотиков. Однако до 20% взрослых инфицированы P. aeruginosa с множественной лекарственной устойчивостью, для которой у нас нет эффективных ингаляционных препаратов. Эти изоляты более распространены по мере старения пациентов, поэтому с увеличением продолжительности жизни больных муковисцидозом МЛУ P. aeruginosa, вероятно, останется клинической проблемой. Еще 10% пациентов инфицированы другими грамотрицательными микроорганизмами, такими как виды Burkholderia cepacia и Achromobacter, для которых у нас нет адекватного подавляющего лечения. После трансплантации легких инфекции дыхательных путей с МЛУ остаются проблемой, поскольку аллотрансплантаты колонизируются штаммами, переносимыми в придаточных пазухах носа. Нитрит натрия может представлять собой новый антимикробный подход к лечению респираторных инфекций, вызванных грамотрицательными микроорганизмами, поскольку он способен предотвращать образование биотических биопленок.

В легком при муковисцидозе P. aeruginosa растет в виде биотической биопленки в ассоциации с эпителиальными клетками дыхательных путей и слизистыми бляшками. Эта среда имеет кислый pH и низкое напряжение кислорода, при этом многие бактерии выживают за счет денитрификации (в обоих случаях традиционные антибиотики менее эффективны). Поскольку биопленки могут быть в 500 раз более устойчивыми, чем биопленки, выращенные на абиотических поверхностях, при поддержке нашей основной программы исследований CF (RDP) мы показали, что нитрит предотвращает образование биопленки на поверхности первичных эпителиальных клеток CF дыхательных путей. Кроме того, нитрит дозозависимо потенцирует эффекты колистинсульфата в жидкой культуре и в биотических биопленках на эпителиальные клетки дыхательных путей. Эти данные подтверждают гипотезу о том, что распыленный нитрит натрия будет ингибировать рост Pseudomonas aeruginosa в дыхательных путях при муковисцидозе, и указывают на потенциальное терапевтическое преимущество нитрита в отдельности и в сочетании с колистином в качестве новой терапии для ингибирования P. aeruginosa в дыхательных путях при муковисцидозе. Распыляемый нитрит прошел обширную токсикологию на животных и хорошо переносится субъектами с легочной артериальной гипертензией, где он изучается как легочный вазодилататор.

Чтобы определить терапевтический потенциал нитрита натрия при муковисцидозе, мы предлагаем две конкретные цели:

Цель 1: Определить безопасность распыленного нитрита натрия, вводимого двумя дозами пациентам с муковисцидозом.

Цель 2: изучить влияние вдыхаемого нитрита натрия на показатели функции легких, выдыхаемого оксида азота в дыхательных путях и бактериальную нагрузку, измеренную с помощью количественных посевов мокроты.

Для достижения этих целей мы предлагаем открытое исследование фазы I/II нитрита натрия при муковисцидозе. Ключевые критерии включения включают лиц старше 18 лет с муковисцидозом, подтвержденным клиническими признаками муковисцидоза, а также генотипированием или положительным тестом пота. Критерии исключения включают запущенное заболевание легких, невозможность отмены ингаляционных антибиотиков в течение четырех недель, госпитализацию или смену препарата в течение 4 недель после включения в исследование, исходную системную гипотензию (САД <90 мм рт. ст.), хроническую болезнь почек (Кр > 2,5), тяжелую анемию (Hgb). <9 г/дл за последние шесть месяцев). Первичным результатом является безопасность, определяемая как ОФВ1, измеренный до и после начальных доз в дни 0 и 7, а также на 4 неделе. Другие данные по безопасности для начальных доз включают пульсоксиметрию и чрескожное определение уровня метгемоглобина. Вторичные конечные точки включают количественный посев мокроты, оксид азота в выдыхаемом воздухе, концентрацию нитрита в мокроте и симптомы пациента, оцениваемые с помощью респираторного опросника, специфичного для CF.

Завершение этого исследования будет способствовать разработке нитрита натрия в качестве единственного агента при инфекциях муковисцидоза и даст информацию для будущих исследований, изучающих эффекты нитрита натрия в сочетании с ингаляционным колистином у пациентов с лекарственно-устойчивыми бактериальными патогенами, которые становятся все более серьезной проблемой. Кроме того, исследование предоставит важные данные о безопасности и эффективности, которые могут дать информацию для будущей разработки ингаляционного нитрита натрия в качестве терапии у молодых пациентов для усиления защиты дыхательных путей хозяина и предотвращения образования биопленки.