Nitrito de sódio inalado como antimicrobiano para fibrose cística

Pseudomonas aeruginosa infecta as vias aéreas de 80% dos adultos com Fibrose Cística (FC). Nesses pacientes, a P. aeruginosa forma comunidades de biofilmes extremamente resistentes a antibióticos que aceleram a progressão da doença pulmonar obstrutiva. O tratamento atual da infecção das vias aéreas concentra-se em ciclos mensais de antibióticos inalatórios. No entanto, até 20% dos adultos estão infectados com P. aeruginosa multirresistente, para a qual não temos tratamentos inalatórios eficazes. Esses isolados são mais comuns à medida que os pacientes envelhecem, portanto, com o aumento da expectativa de vida da população com FC, a MDR P. aeruginosa provavelmente continuará sendo um problema clínico. Outros 10% dos pacientes estão infectados com outros organismos Gram-negativos, como Burkholderia cepacia e espécies de Achromobacter, para os quais temos tratamento supressivo inadequado. Após o transplante de pulmão, as infecções das vias aéreas MDR permanecem um problema, pois os aloenxertos são colonizados por cepas transportadas nos seios paranasais. O nitrito de sódio pode apresentar uma nova abordagem antimicrobiana para o tratamento de infecções respiratórias por organismos Gram-negativos, pois é capaz de prevenir a formação de biofilmes bióticos.

No pulmão da FC, a P. aeruginosa cresce como um biofilme biótico em associação com células epiteliais das vias aéreas e placas mucosas. Este ambiente tem um pH ácido e baixa tensão de oxigênio com muitas bactérias que subsistem por desnitrificação (ambas as condições em que os antibióticos tradicionais são menos eficazes). Como os biofilmes bióticos podem ser até 500 vezes mais resistentes do que os biofilmes cultivados em superfícies abióticas, com o apoio dos núcleos do CF Research Development Program (RDP), mostramos que o nitrito impede a formação de biofilmes na superfície das células epiteliais primárias das vias aéreas com FC. Além disso, o nitrito potencializa dose-dependente os efeitos do sulfato de colistina em cultura líquida e em biofilmes bióticos nas células epiteliais das vias aéreas. Esses dados apóiam a hipótese de que o nitrito de sódio nebulizado inibirá o crescimento de Pseudomonas aeruginosa nas vias aéreas da FC e identifica um potencial benefício terapêutico para o nitrito sozinho e em cooperação com a colistina como uma nova terapia para inibir a P. aeruginosa nas vias aéreas da FC. O nitrito nebulizado passou por extensa toxicologia animal e é bem tolerado por indivíduos com hipertensão arterial pulmonar, onde está sendo estudado como um vasodilatador pulmonar.

Para determinar o potencial terapêutico do nitrito de sódio para FC, propomos dois objetivos específicos:

Objetivo 1: Determinar a segurança do nitrito de sódio nebulizado administrado em duas doses a pacientes com FC.

Objetivo 2: Explorar os efeitos do nitrito de sódio inalado nas medidas de função pulmonar, óxido nítrico exalado nas vias aéreas e carga bacteriana medida por culturas quantitativas de escarro.

Para atingir esses objetivos, propomos um estudo aberto de Fase I/II de nitrito de sódio na FC. Os principais critérios de inclusão incluem indivíduos com mais de 18 anos com fibrose cística, conforme documentado por características clínicas de FC e genotipagem ou teste de suor positivo. Os critérios de exclusão incluem doença pulmonar avançada, incapacidade de descontinuar antibióticos inalados por quatro semanas, hospitalização ou mudança de medicação dentro de 4 semanas após a inscrição, hipotensão sistêmica basal (PAS <90 mm hg), doença renal crônica (Cr>2,5), anemia grave (Hgb <9 gm/dL nos últimos seis meses). O desfecho primário é a segurança, definida como VEF1 medido antes e após as doses iniciais nos dias 0 e 7, e na semana 4. Outros dados de segurança para as doses iniciais incluem oximetria de pulso e níveis transcutâneos de metemoglobina. Os endpoints secundários incluem culturas quantitativas de escarro, óxido nítrico exalado, concentração de nitrito no escarro e sintomas do paciente avaliados por um questionário respiratório específico para FC.

A conclusão deste estudo orientará o desenvolvimento do nitrito de sódio como agente único para infecções de FC e informará estudos futuros que examinam os efeitos do nitrito de sódio em combinação com colistina inalada para pacientes com patógenos bacterianos resistentes a medicamentos que são um problema crescente. Além disso, o estudo fornecerá dados importantes de segurança e eficácia que podem informar o desenvolvimento futuro de nitrito de sódio inalado como terapia em pacientes jovens para aumentar a defesa do hospedeiro das vias aéreas e prevenir a formação de biofilme.