Geïnhaleerd natriumnitriet als antimicrobieel middel voor cystische fibrose

Pseudomonas aeruginosa infecteert de luchtwegen van 80% van de volwassenen met Cystic Fibrosis (CF). Bij deze patiënten vormt P. aeruginosa extreem antibioticaresistente biofilmgemeenschappen die de progressie van obstructieve longziekte versnellen. De huidige behandeling van luchtweginfectie richt zich op maandelijkse cycli van geïnhaleerde antibiotica. Tot 20% van de volwassenen is echter geïnfecteerd met multiresistente P. aeruginosa waarvoor we geen effectieve inhalatiebehandelingen hebben. Deze isolaten komen vaker voor naarmate patiënten ouder worden, dus met de stijgende levensverwachting van de CF-populatie zal MDR P. aeruginosa waarschijnlijk een klinisch probleem blijven. Nog eens 10% van de patiënten is geïnfecteerd met andere Gram-negatieve organismen zoals Burkholderia cepacia en Achromobacter-soorten, waarvoor we onvoldoende onderdrukkende behandeling hebben. Na longtransplantatie blijven MDR-luchtweginfecties een probleem, aangezien de allotransplantaten worden gekoloniseerd door stammen die in de neusbijholten worden gedragen. Natriumnitriet kan een nieuwe antimicrobiële benadering bieden voor de behandeling van luchtweginfecties met Gram-negatieve organismen, omdat het de vorming van biotische biofilms kan voorkomen.

Binnen de CF-long groeit P. aeruginosa als een biotische biofilm samen met luchtwegepitheelcellen en slijmplaques. Deze omgeving heeft een zure pH en een lage zuurstofspanning met veel bacteriën die overleven door denitrificatie (beide omstandigheden waarin traditionele antibiotica minder effectief zijn). Omdat biotische biofilms tot 500 keer resistenter kunnen zijn dan biofilms die op abiotische oppervlakken worden gekweekt, hebben we met steun van ons CF Research Development Program (RDP) Cores aangetoond dat nitriet biofilmvorming op het oppervlak van primaire CF-luchtwegepitheelcellen voorkomt. Bovendien versterkt nitriet dosisafhankelijk de effecten van colistinesulfaat in vloeibare kweek en in biotische biofilms op luchtwegepitheelcellen. Deze gegevens ondersteunen de hypothese dat verneveld natriumnitriet de groei van Pseudomonas aeruginosa in CF-luchtwegen remt, en identificeren een potentieel therapeutisch voordeel voor nitriet alleen en in combinatie met colistine als een nieuwe therapie om P. aeruginosa in CF-luchtwegen te remmen. Verneveld nitriet heeft uitgebreide diertoxicologie ondergaan en wordt goed verdragen door proefpersonen met pulmonale arteriële hypertensie, waar het wordt bestudeerd als een pulmonale vasodilatator.

Om het therapeutisch potentieel van natriumnitriet voor CF te bepalen, stellen we twee specifieke doelen voor:

Doel 1: Vaststellen van de veiligheid van verneveld natriumnitriet toegediend in twee doses aan patiënten met CF.

Doel 2: Onderzoek de effecten van ingeademd natriumnitriet op metingen van de longfunctie, uitgeademde stikstofmonoxide in de luchtwegen en bacteriële belasting zoals gemeten door kwantitatieve sputumkweken.

Om deze doelen te bereiken, stellen we een fase I/II open-label studie van natriumnitriet bij CF voor. De belangrijkste opnamecriteria zijn onder meer personen ouder dan 18 jaar met cystische fibrose zoals gedocumenteerd door klinische kenmerken van CF, en genotypering of een positieve zweettest. Uitsluitingscriteria zijn onder meer gevorderde longziekte, onvermogen om gedurende vier weken te stoppen met inhalatieantibiotica, ziekenhuisopname of verandering van medicatie binnen 4 weken na inschrijving, baseline systemische hypotensie (SBP <90 mm hg), chronische nierziekte (Cr> 2,5), ernstige bloedarmoede (Hgb <9 g/dl in de afgelopen zes maanden). Het primaire resultaat is veiligheid, gedefinieerd als FEV1 gemeten vóór en na de initiële doses op dag 0 en 7, en in week 4. Andere veiligheidsgegevens voor de initiële doses omvatten pulsoximetrie en transcutane methemoglobinespiegels. Secundaire eindpunten zijn onder meer kwantitatieve sputumkweken, uitgeademd stikstofmonoxide, sputumnitrietconcentratie en patiëntsymptomen zoals beoordeeld door een CF-specifieke ademhalingsvragenlijst.

Voltooiing van deze studie zal de ontwikkeling van natriumnitriet als enige agent voor CF-infecties begeleiden, en zal toekomstige studies informeren over de effecten van natriumnitriet in combinatie met geïnhaleerde colistine voor patiënten met geneesmiddelresistente bacteriële pathogenen die een toenemend probleem vormen. Bovendien zal de studie belangrijke veiligheids- en werkzaamheidsgegevens opleveren die de toekomstige ontwikkeling van geïnhaleerd natriumnitriet als een therapie bij jonge patiënten kunnen informeren om de afweer van de gastheer van de luchtwegen te versterken en biofilmvorming te voorkomen.