排卵誘発剤の有効性と安全性

ゴナドトロピンによる制御された卵巣過剰刺激 (COH) に対する卵胞の反応性は、患者間で非常に異なり、同じ患者でも周期ごとに異なります。 理想的な卵胞反応を達成することは、生殖補助医療 (ART) の成功にとって重要です。 ART の初期の頃から、患者は「不良」、「正常」、または「高」応答者に分類されてきました。 これらの用語は研究や日常の臨床診療で広く使用されていますが、正確な定義は完全には合意されていません。 それらを区別することは、卵巣予備能のさまざまな測定に基づいています。 応答不良者の最初の記述は 1983 年に発生し、応答不良者に関する最初の国際コンセンサス基準 (ボローニャ基準) は 2011 年に公開されました。 一般に、反応の悪い人は、ホルモン刺激に対する反応が不十分で、生殖転帰が低下します。 低応答者とは対照的に、高応答者は、卵巣過剰刺激症候群 (OHSS) のリスクが高いことを伴う、過剰な卵巣反応によって特徴付けられます。 ほとんどの体外受精クリニックでは、「正常なレスポンダー」が患者の大部分を占めています。 これらの患者は、ゴナドトロピン刺激に対する適切な反応、OHSSのリスクが比較的低い、およびキャンセル率が低いという特徴があります。 ただし、予後が比較的良好であっても、有効性が高く、多胎出生率が低く、合併症率が低い治療法を開発することが依然として重要です。 さらに、卵子提供者は、特別な特徴と課題を持つ患者のユニークな集団です。 卵子提供は、さまざまな形態の不妊治療の効果的な治療オプションであることが証明されています。 ただし、卵子提供者は、OHSS リスクが高い若い集団です。 さらに、この集団に関する研究は、卵母細胞コホートのみに起因するもの (卵胞効果) から着床に対するさまざまな誘発レジメンの効果 (子宮内膜効果) を決定する理想的な機会を提供します。 エビデンスに基づく医療の時代に、体外受精のリスク (主に OHSS と多胎妊娠) の軽減に特に重点が置かれている現在、各患者集団に最適かつ安全な排卵誘発法と誘発療法を見つけることが非常に重要です。 OHSS を軽減または排除するために、高応答者の間で GnRH アゴニスト (GnRHa) トリガーを使用することは、IVF 患者の臨床管理における重要なブレークスルーの例です。 GnRHaトリガーは、20年以上前に卵母細胞成熟の誘導においてヒト絨毛性ゴナドトロピン（hCG）と同じくらい効果的であることが示されましたが、下垂体抑制のためのGnRHアンタゴニストが導入されるまで、排卵をトリガーするためにそれを使用することはできませんでした. hCG トリガーとは対照的に、GnRHa トリガーは、自然な排卵と同様に、LH と FSH の同時サージによって特徴付けられます。 いくつかの RCT で報告されているように、GnRHa トリガーによる初期の結果は期待外れであり、流産率が高く、継続妊娠率が低いことが観察されました。 その後、黄体サポートを強化するために調整されたレジメンを採用した後、転帰は劇的に改善されました。 Engmann et al (2008) による極めて重要な研究には、最初の IVF サイクル中の高応答患者と、以前のサイクルで高応答の履歴を持つ患者が含まれていました。 著者らは、HCGトリガーを受けた患者と同等の生殖転帰を維持しながら、強化されたエストロゲンおよびプロゲステロン補給とともにGnRHaトリガーを受けた患者にOHSSの症例は報告されていません. さらに、GnRHa トリガーの安全性の向上は、いくつかのレポートで卵子提供者の間で報告されています。 別の適切に設計された RCT では、OHSS 危険因子 (PCOS およびオリゴ/無月経) を持つ患者を募集し、実際の卵巣反応に応じて、トリガー日にそれらを「低」対「高」OHSS リスクにさらに区別しました。 これらの研究者は、高応答者としての刺激前の分類が、ホルモン刺激に対する実際の応答と最適に相関していないという事実を強調しました。 したがって、a) 臨床、実験室、および超音波検査のパラメーター (それぞれ以前の OHSS、抗ミュラー管ホルモン (AMH)、胞状卵胞数 (AFC) など) に基づく事前刺激評価と、b) を区別する必要があります。動員された卵胞の数とサイズ、および血清エストラジオール濃度によって評価される実際の反応。 近年の ART におけるもう 1 つの顕著な傾向は、トリガーに GnRHa と hCG を組み合わせたデュアル トリガーの導入です。 このレジメンは、生理的な排卵誘発に似た GnRHa による LH および FSH サージを同時に発生させ、hCG からの持続的な LH 様活性をもたらします。 導入以来、デュアル トリガーは、正常および高応答者の両方における回顧的研究で優れた結果が得られたため、人気が高まっています。 Griffin et al, 2012 は、高応答者の中で、デュアルトリガー群 (GnRHa + 1,000 IU hCG) の出生率が有意に高かった (52.9% 対 30.9%) と報告しました。 着床率 (41.9% 対 22.1%)、および臨床的妊娠率 (58.8% 対 36.8%) OHSSのリスクが高くなることなく、GnRHa単独と比較して. 378 サイクルを完了した 376 人の正常応答患者を含む大規模なレトロスペクティブ研究では、有意に高い着床 (29.6% 対 18.4%)、臨床的妊娠 (50.7% 対 40.1%)、 および出生 (41.3% 対 30.4%) hCG（6,500 IU）と GnRH アゴニストを併用した場合の割合は、hCG 単独と比較して異なります。 さらに、デュアルトリガーは、未成熟卵母細胞率が高い患者や、排卵前の卵胞数あたりの卵母細胞の数が少ない患者で、最終的な卵母細胞の成熟を改善する効率的な方法として発見されました。 私たちの知る限りでは、卵子提供者の応答不良者の IVF 結果または OHSS 発生に対するデュアルトリガーの影響に関する報告はありません。 さらに、有望な回顧的報告にもかかわらず、デュアルトリガーに関する将来の RCT はこれまで報告されていません。 現在提案されている研究の目的は、3 つの IVF 集団 (高応答者、正常応答者、応答不良者) および卵子提供者の間で、デュアル トリガーと従来のトリガーの有効性を比較することです。 現在の提案には 3 つの異なるプロトコルが含まれており、別々の同時 RCT で 4 つの集団に実装されます。

1. 高応答体外受精患者および卵子提供者における 1000 単位の hCG 対 GnRH アゴニスト単独によるデュアル トリガー。
2. デュアルトリガー vs. 正常応答者における 5000 単位の hCG
3. 応答不良者におけるデュアル トリガー vs. 10000 単位の hCG