Efficacia e sicurezza dei farmaci usati per stimolare l'ovulazione

La risposta follicolare ovarica all'iperstimolazione ovarica controllata (COH) con gonadotropine è estremamente variabile tra i pazienti e anche da ciclo a ciclo per lo stesso paziente. Il raggiungimento di una risposta follicolare ideale è fondamentale per il successo del trattamento di riproduzione assistita (ART). Sin dai primi anni della ART, i pazienti sono stati classificati come responder 'scarsi', 'normali' o 'alti'. Sebbene questi termini siano ampiamente utilizzati nella ricerca e nella pratica clinica quotidiana, le loro precise definizioni non sono pienamente condivise. La loro distinzione si è basata su varie misure di riserva ovarica. La prima descrizione di uno scarso risponditore risale al 1983 e i primi criteri di consenso internazionale per gli scarsi risponditori (i criteri di Bologna) sono stati pubblicati nel 2011. I pazienti con scarsa risposta, in generale, mostrano una risposta inadeguata alla stimolazione ormonale e un esito riproduttivo ridotto. A differenza dei pazienti con risposta scarsa, quelli con risposta elevata sono caratterizzati da una risposta ovarica esagerata, accompagnata da un rischio più elevato di sindrome da iperstimolazione ovarica (OHSS). Nella maggior parte delle cliniche di fecondazione in vitro, i "normali responder" costituiscono la maggior parte dei loro pazienti. Questi pazienti sono caratterizzati da un'adeguata risposta alla stimolazione delle gonadotropine, un rischio relativamente basso di OHSS e un basso tasso di cancellazione. Tuttavia, anche con la loro prognosi relativamente buona, è comunque importante sviluppare trattamenti con elevata efficacia, tassi di natalità multipla inferiori e un tasso di complicanze inferiore. Inoltre, le donatrici di ovociti sono una popolazione unica di pazienti con caratteristiche e sfide particolari. La donazione di ovuli ha dimostrato di essere un'opzione terapeutica efficace per il trattamento di varie forme di infertilità. Tuttavia, le donatrici di ovuli sono una popolazione giovane con un rischio significativo di OHSS. Inoltre, gli studi su questa popolazione forniscono un'opportunità ideale per determinare gli effetti di vari regimi trigger sull'impianto (effetto endometriale) da quelli attribuibili alla sola coorte di ovociti (effetto follicolare). In un'era di medicina basata sull'evidenza e con particolare enfasi sulla riduzione dei rischi di fecondazione in vitro (principalmente OHSS e gravidanze con multipli), è molto importante trovare l'induzione dell'ovulazione ottimale e sicura e regimi di attivazione per ogni popolazione di pazienti. L'uso dell'agonista del GnRH (GnRHa) tra coloro che rispondono in modo elevato al fine di ridurre o eliminare l'OHSS è un esempio di un importante passo avanti nella gestione clinica dei pazienti con fecondazione in vitro. Sebbene l'attivazione del GnRHa si sia dimostrata efficace quanto la gonadotropina corionica umana (hCG) nell'indurre la maturazione degli ovociti più di 20 anni fa, il suo utilizzo per innescare l'ovulazione non era possibile fino all'introduzione degli antagonisti del GnRH per la soppressione ipofisaria. Contrariamente all'attivazione di hCG, l'attivazione di GnRHa è caratterizzata da picchi simultanei di LH e FSH, simili all'ovulazione naturale. I primi risultati con l'attivazione del GnRHa sono stati deludenti, come riportato in diversi RCT, in cui sono stati osservati tassi di aborto più elevati e tassi di gravidanza in corso inferiori. Successivamente, i risultati sono stati notevolmente migliorati dopo l'adozione di regimi adattati per migliorare il supporto luteale. Uno studio cardine di Engmann et al (2008) ha incluso pazienti ad alta risposta durante il loro primo ciclo di fecondazione in vitro e pazienti con una storia di alta risposta in un ciclo precedente. Gli autori non hanno riportato casi di OHSS in quei pazienti sottoposti a attivazione di GnRHa insieme a supplementazione intensificata di estrogeni e progesterone, pur mantenendo risultati riproduttivi paragonabili a quelli che hanno ricevuto attivazione di HCG. Inoltre, in diversi rapporti è stata segnalata una maggiore sicurezza dell'attivazione del GnRHa tra le donatrici di ovociti. Un altro RCT ben progettato ha reclutato pazienti con fattori di rischio di OHSS (PCOS e oligo/amenorrea) e le ha ulteriormente differenziate nel giorno di attivazione in "basso" vs. "alto" rischio di OHSS in base alla loro effettiva risposta ovarica. Questi ricercatori hanno sottolineato il fatto che la classificazione della pre-stimolazione come risposta elevata non si correla in modo ottimale con la risposta effettiva alla stimolazione ormonale. Pertanto, è necessario distinguere tra a) valutazione pre-stimolazione basata su parametri clinici, di laboratorio ed ecografici (come OHSS precedente, ormone antimülleriano (AMH) e conta dei follicoli antrali (AFC), rispettivamente) e b) la risposta effettiva valutata dal numero e dalle dimensioni dei follicoli reclutati e dalla concentrazione sierica di estradiolo. Un'altra tendenza importante nell'ART negli ultimi anni è stata l'introduzione del doppio triggering, che comporta una combinazione di GnRHa più hCG per il triggering. Questo regime crea picchi simultanei di LH e FSH da parte del GnRHa, che assomiglia all'attivazione fisiologica dell'ovulazione, insieme a un'attività simile a LH da parte dell'hCG, che stimola il corpo luteo a espellere un sufficiente supporto ormonale endometriale. Dalla sua introduzione, il dual triggering ha guadagnato popolarità grazie agli eccezionali risultati ottenuti negli studi retrospettivi sia tra i pazienti con risposta normale che con quelli ad alta risposta. Griffin et al, 2012 hanno riferito che tra i soggetti ad alta risposta, il loro gruppo dual-trigger (GnRHa più 1.000 UI di hCG) aveva un tasso di nati vivi significativamente più alto (52,9% vs. 30,9%), tasso di impianto (41,9% vs. 22,1%) e tasso di gravidanza clinica (58,8% vs. 36,8%) rispetto al solo GnRHa, senza un rischio maggiore di OHSS. Un ampio studio retrospettivo, che ha incluso 376 pazienti con risposta normale con 378 cicli completati, ha portato a un tasso di impianto (29,6% vs. 18,4%), gravidanza clinica (50,7% vs. 40,1%) significativamente più elevato. e nati vivi (41,3% vs. 30,4%) tassi con un hCG (6.500 UI) insieme all'agonista del GnRH, rispetto al solo hCG. Inoltre, il dual triggering è stato trovato come metodo efficiente per migliorare la maturazione finale degli ovociti tra i pazienti con un alto tasso di ovociti immaturi e nei pazienti con un basso numero di ovociti recuperati per numero di follicoli pre-ovulatori. Per quanto ne sappiamo, non ci sono segnalazioni sull'effetto della doppia attivazione sull'esito della fecondazione in vitro tra i soggetti con scarsa risposta o sull'incidenza di OHSS nelle donatrici di ovuli. Inoltre, nonostante gli incoraggianti rapporti retrospettivi, ad oggi non sono stati riportati potenziali RCT sul dual triggering. Lo scopo dell'attuale studio proposto è quello di confrontare l'efficacia del dual triggering e del triggering convenzionale tra le tre popolazioni di fecondazione in vitro (responder alti, normali e poveri), così come le donatrici di ovuli. L'attuale proposta include tre diversi protocolli, che saranno implementati in quattro popolazioni in RCT simultanei separati:

1. Trigger doppio con 1000 unità di hCG rispetto al solo agonista del GnRH in pazienti con fecondazione in vitro ad alta risposta e in donatrici di ovuli.
2. Doppia attivazione rispetto a 5000 unità di hCG nei responder normali
3. Doppia attivazione rispetto a 10000 unità di hCG nei pazienti con scarsa risposta