Effekt och säkerhet för medicin som används för att stimulera ägglossning

Ovarians follikulära känslighet för kontrollerad ovariell hyperstimulering (COH) med gonadotropiner är extremt varierande mellan patienter och till och med från cykel till cykel för samma patient. Att uppnå en idealisk follikulär respons är avgörande för framgången med assisterad reproduktionsbehandling (ART). Sedan de första åren av ART har patienter klassificerats som "dålig", "normal" eller "hög" responder. Även om dessa termer används i stor utsträckning i forskning och i daglig klinisk praxis, är deras exakta definitioner inte helt överens om. Att särskilja dem har baserats på olika mått på äggstocksreserv. Den första beskrivningen av en dålig responder inträffade 1983, och de första internationella konsensuskriterierna för dåliga responders (Bologna Criteria) publicerades 2011. Dåliga svarspersoner uppvisar i allmänhet ett otillräckligt svar på hormonell stimulering och minskat reproduktionsresultat. I motsats till dåliga svarspersoner kännetecknas personer som svarar högt av en överdriven ovarierespons, åtföljd av en högre risk för ovariehyperstimuleringssyndrom (OHSS). På de flesta IVF-kliniker utgör "normala patienter" majoriteten av deras patienter. Dessa patienter kännetecknas av ett adekvat svar på gonadotropinstimulering, en relativt låg risk för OHSS och en låg avbrytningsfrekvens. Men även med deras relativt goda prognos är det fortfarande viktigt att utveckla behandlingar med hög effekt, lägre flerbördsfrekvens och lägre komplikationsfrekvens. Dessutom är äggdonatorer en unik population av patienter med speciella egenskaper och utmaningar. Äggdonation har visat sig vara ett effektivt behandlingsalternativ för behandling av olika former av infertilitet. Äggdonatorer är dock en ung population med en betydande OHSS-risk. Dessutom ger studier avseende denna population en idealisk möjlighet att bestämma effekterna av olika utlösande regimer på implantation (endometrieeffekt) från de som kan tillskrivas enbart oocytkohorten (follikulär effekt). I en tid av evidensbaserad medicin och med särskild tonvikt på att minska IVF-risker (främst OHSS och graviditeter med multiplar, är det mycket viktigt att hitta optimal och säker ägglossningsinduktion och utlösande regimer för varje patientpopulation. Användningen av GnRH-agonist (GnRHa) som utlöser bland personer med hög respons för att minska eller eliminera OHSS är ett exempel på ett viktigt genombrott i den kliniska behandlingen av IVF-patienter. Även om GnRHa-utlösande visade sig vara lika effektivt som humant koriongonadotropin (hCG) för att inducera oocytmognad för mer än 20 år sedan, var dess användning för att utlösa ägglossning inte möjlig förrän introduktionen av GnRH-antagonister för hypofysuppression. I motsats till hCG-utlösande kännetecknas GnRHa-utlösande av samtidiga LH- och FSH-ökningar, liknande naturlig ägglossning. Tidiga resultat med GnRHa-utlösande var en besvikelse, som rapporterats i flera RCT, där högre graviditetsförluster och lägre pågående graviditetsfrekvenser observerades. Därefter förbättrades resultaten dramatiskt efter antagandet av justerade regimer för att förbättra lutealt stöd. En pivotal studie av Engmann et al (2008) inkluderade patienter med hög respons under deras första IVF-cykel och patienter med en historia av hög respons i en tidigare cykel. Författarna rapporterade inga fall av OHSS hos de patienter som genomgick GnRHa-utlösande tillsammans med intensifierat östrogen- och progesterontillskott, samtidigt som de bibehöll jämförbart reproduktivt resultat med de som fick HCG-utlösande. Dessutom har ökad säkerhet för GnRHa-utlösande rapporterats bland äggdonatorer i flera rapporter. En annan väldesignad RCT, rekryterade patienter med OHSS-riskfaktorer (PCOS såväl som oligo/amenorré) och differentierade dem ytterligare på den utlösande dagen till "låg" kontra "hög" OHSS-risk enligt deras faktiska äggstockssvar. Dessa forskare betonade det faktum att klassificering av pre-stimulering som en hög responder inte optimalt korrelerar med det faktiska svaret på hormonell stimulering. Därför finns det ett behov av att skilja mellan a) pre-stimuleringsbedömning baserat på kliniska, laboratorie- och ultraljudsparametrar (som tidigare OHSS, anti-mülleriskt hormon (AMH) respektive antral follikeltal (AFC)) och b) faktisk respons utvärderad av antalet och storleken på rekryterade folliklar och serumöstradiolkoncentration. En annan framträdande trend inom ART de senaste åren har varit introduktionen av dubbel triggning, vilket innebär en kombination av GnRHa plus hCG för triggning. Denna regim skapar samtidiga LH- och FSH-ökningar av GnRHa, vilket liknar fysiologisk ägglossningsutlösande, tillsammans med ihållande LH-liknande aktivitet från hCG, vilket stimulerar corpus luteum att utsöndra tillräckligt med hormonellt endometriestöd. Sedan introduktionen har dubbel triggning blivit populär på grund av enastående resultat i retrospektiva studier bland både normala och högresponderare. Griffin et al, 2012 rapporterade att bland högresponderare hade deras dubbeltriggergrupp (GnRHa plus 1 000 IE hCG) en signifikant högre födelsefrekvens (52,9 % mot 30,9 %), implantationsfrekvens (41,9 % vs. 22,1 %) och klinisk graviditetsfrekvens (58,8 % vs. 36,8 %) jämfört med enbart GnRHa, utan högre risk för OHSS. En stor retrospektiv studie, som inkluderade 376 patienter med normal respons med 378 avslutade cykler, resulterade i en signifikant högre implantation (29,6% mot 18,4%), klinisk graviditet (50,7% mot 40,1%), och levande födelse (41,3 % mot 30,4 %) med en hCG (6 500 IE) tillsammans med GnRH-agonist, jämfört med enbart hCG. Dessutom befanns dubbel triggning vara en effektiv metod för att förbättra den slutliga oocytmognaden bland patienter med en hög omogna oocytfrekvens och hos patienter med ett lågt antal oocyter hämtade per antal pre-ovulatoriska folliklar. Så vitt vi vet finns det inga rapporter om effekten av dubbel triggning på IVF-resultatet bland dåliga svarspersoner eller OHSS-förekomst hos äggdonatorer. Dessutom, trots de uppmuntrande retrospektiva rapporterna, har framtida RCT om dubbel triggning inte rapporterats hittills. Syftet med den aktuella föreslagna studien är att jämföra effektiviteten av dubbel triggning och konventionell triggning bland de tre IVF-populationerna (höga, normala och dåliga svarspersoner), såväl som äggdonatorer. Det nuvarande förslaget innehåller tre olika protokoll, som kommer att implementeras i fyra populationer i separata samtidiga RCT:

1. Dubbel triggning med 1000 enheter hCG vs. GnRH-agonist enbart hos IVF-patienter med hög respons och hos äggdonatorer.
2. Dubbel triggning vs. 5000 enheter hCG hos normala svarspersoner
3. Dubbel triggning mot 10 000 enheter hCG hos fattiga svarspersoner