Efficacité et innocuité des médicaments utilisés pour stimuler l'ovulation

La réactivité folliculaire ovarienne à l'hyperstimulation ovarienne contrôlée (HOC) par les gonadotrophines est extrêmement variable d'une patiente à l'autre et même d'un cycle à l'autre pour une même patiente. L'obtention d'une réponse folliculaire idéale est essentielle au succès du traitement de procréation assistée (ART). Depuis les premières années de l'ART, les patients ont été classés comme « mauvais », « normaux » ou « élevés » répondeurs. Bien que ces termes soient largement utilisés dans la recherche et dans la pratique clinique quotidienne, leurs définitions précises ne sont pas entièrement acceptées. Leur distinction a été basée sur diverses mesures de la réserve ovarienne. La première description d'un mauvais répondeur date de 1983 et les premiers critères consensuels internationaux pour les mauvais répondeurs (les critères de Bologne) ont été publiés en 2011. Les mauvais répondeurs, en général, présentent une réponse inadéquate à la stimulation hormonale et un résultat reproductif diminué. Contrairement aux mauvais répondeurs, les hauts répondeurs se caractérisent par une réactivité ovarienne exagérée, accompagnée d'un risque plus élevé de syndrome d'hyperstimulation ovarienne (SHO). Dans la plupart des cliniques de FIV, les "répondeurs normaux" constituent la majorité de leurs patients. Ces patients se caractérisent par une réponse adéquate à la stimulation par les gonadotrophines, un risque relativement faible de SHO et un faible taux d'annulation. Cependant, même avec leur pronostic relativement bon, il est toujours important de développer des traitements avec une efficacité élevée, des taux de naissances multiples plus faibles et un taux de complications plus faible. De plus, les donneuses d'ovules constituent une population unique de patientes présentant des caractéristiques et des défis particuliers. Le don d'ovules s'est avéré être une option de traitement efficace pour le traitement de diverses formes d'infertilité. Cependant, les donneuses d'ovules sont une population jeune avec un risque important de SHO. De plus, les études concernant cette population offrent une opportunité idéale pour distinguer les effets de différents schémas déclencheurs sur l'implantation (effet endométrial) de ceux attribuables à la seule cohorte d'ovocytes (effet folliculaire). À l'ère de la médecine factuelle et avec un accent particulier sur la réduction des risques de FIV (principalement le SHO et les grossesses avec multiples), il est très important de trouver des schémas optimaux et sûrs d'induction et de déclenchement de l'ovulation pour chaque population de patientes. L'utilisation d'un agoniste de la GnRH (GnRHa) déclenchant chez les répondeurs élevés afin de réduire ou d'éliminer le SHO est un exemple d'une percée importante dans la prise en charge clinique des patients FIV. Bien que le déclenchement de la GnRHa se soit avéré aussi efficace que la gonadotrophine chorionique humaine (hCG) pour induire la maturation des ovocytes il y a plus de 20 ans, son utilisation pour déclencher l'ovulation n'était pas possible jusqu'à l'introduction des antagonistes de la GnRH pour la suppression hypophysaire. Contrairement au déclenchement de l'hCG, le déclenchement de la GnRHa est caractérisé par des poussées simultanées de LH et de FSH, similaires à l'ovulation naturelle. Les premiers résultats avec le déclenchement de la GnRHa ont été décevants, comme indiqué dans plusieurs ECR, où des taux de perte de grossesse plus élevés et des taux de grossesse en cours plus faibles ont été observés. Par la suite, les résultats ont été considérablement améliorés après l'adoption de régimes ajustés pour améliorer le soutien lutéal. Une étude pivot d'Engmann et al (2008) a inclus des patients hautement répondeurs au cours de leur premier cycle de FIV et des patients ayant des antécédents de réponse élevée lors d'un cycle précédent. Les auteurs n'ont signalé aucun cas de SHO chez les patients qui ont subi un déclenchement de GnRHa avec une supplémentation intensifiée en œstrogènes et en progestérone, tout en maintenant des résultats reproducteurs comparables à ceux recevant un déclenchement de HCG. De plus, une sécurité accrue du déclenchement de la GnRHa a été rapportée chez les donneuses d'ovules dans plusieurs rapports. Un autre ECR bien conçu a recruté des patientes présentant des facteurs de risque de SHO (SOPK ainsi qu'oligo/aménorrhée) et les a différenciées le jour du déclenchement en risques de SHO « faible » ou « élevé » en fonction de leur réponse ovarienne réelle. Ces chercheurs ont souligné le fait que la classification pré-stimulation en tant que haut répondeur n'est pas en corrélation optimale avec la réponse réelle à la stimulation hormonale. Par conséquent, il est nécessaire de faire la distinction entre a) l'évaluation pré-stimulation basée sur des paramètres cliniques, de laboratoire et échographiques (tels que les antécédents de SHO, l'hormone anti-müllérienne (AMH) et le nombre de follicules antraux (AFC), respectivement) et b) le réponse réelle évaluée par le nombre et la taille des follicules recrutés et la concentration sérique d'estradiol. Une autre tendance importante dans l'ART ces dernières années a été l'introduction du double déclenchement, qui implique une combinaison de GnRHa plus hCG pour le déclenchement. Ce régime crée des poussées simultanées de LH et de FSH par la GnRHa, qui ressemble au déclenchement physiologique de l'ovulation, ainsi qu'une activité de type LH soutenue de l'hCG, qui stimule le corps jaune à excréter un soutien endométrial hormonal suffisant. Depuis son introduction, le double déclenchement a gagné en popularité en raison des résultats exceptionnels des études rétrospectives chez les répondeurs normaux et les répondeurs élevés. Griffin et al, 2012 ont rapporté que parmi les répondeurs élevés, leur groupe à double déclencheur (GnRHa plus 1 000 UI d'hCG) avait un taux de naissances vivantes significativement plus élevé (52,9 % contre 30,9 %). taux d'implantation (41,9 % contre 22,1 %) et taux de grossesse clinique (58,8 % contre 36,8 %) par rapport à la GnRHa seule, sans risque accru de SHO. Une vaste étude rétrospective, qui comprenait 376 patients répondeurs normaux avec 378 cycles terminés, a entraîné une implantation significativement plus élevée (29,6 % contre 18,4 %), une grossesse clinique (50,7 % contre 40,1 %), et naissance vivante (41,3 % contre 30,4 %) taux avec une hCG (6 500 UI) associée à un agoniste de la GnRH, par rapport à la hCG seule. De plus, le double déclenchement s'est avéré être une méthode efficace pour améliorer la maturation finale des ovocytes chez les patientes présentant un taux élevé d'ovocytes immatures et chez les patientes présentant un faible nombre d'ovocytes récupérés par nombre de follicules pré-ovulatoires. À notre connaissance, il n'existe aucun rapport sur l'effet du double déclenchement sur les résultats de la FIV chez les mauvais répondeurs ou sur l'apparition du SHO chez les donneuses d'ovules. De plus, malgré les rapports rétrospectifs encourageants, aucun ECR prospectif sur le double déclenchement n'a été rapporté à ce jour. L'objectif de l'étude actuellement proposée est de comparer l'efficacité du double déclenchement et du déclenchement conventionnel parmi les trois populations de FIV (répondeurs élevés, normaux et pauvres), ainsi que les donneuses d'ovules. La proposition actuelle comprend trois protocoles différents, qui seront mis en œuvre dans quatre populations dans des ECR simultanés distincts :

1. Double déclenchement avec 1000 unités d'hCG contre l'agoniste de la GnRH seul chez les patientes FIV à réponse élevée et chez les donneuses d'ovules.
2. Double déclenchement vs 5000 unités d'hCG chez les répondeurs normaux
3. Double déclenchement contre 10 000 unités d'hCG chez les mauvais répondeurs