Skuteczność i bezpieczeństwo leków stosowanych do stymulacji owulacji

Reakcja pęcherzyków jajnikowych na kontrolowaną hiperstymulację jajników (COH) gonadotropinami jest bardzo zróżnicowana u różnych pacjentek, a nawet pomiędzy cyklami u tej samej pacjentki. Osiągnięcie idealnej odpowiedzi mieszków włosowych ma kluczowe znaczenie dla powodzenia leczenia wspomaganego rozrodu (ART). Od wczesnych lat ART pacjentów klasyfikowano jako „słabych”, „normalnych” lub „wysoko reagujących”. Chociaż terminy te są szeroko stosowane w badaniach i codziennej praktyce klinicznej, ich dokładne definicje nie są w pełni uzgodnione. Ich rozróżnienie oparto na różnych pomiarach rezerwy jajnikowej. Pierwszy opis osoby słabo reagującej pojawił się w 1983 r., a pierwsze międzynarodowe kryteria konsensusu dotyczące osób słabo reagujących (kryteria bolońskie) opublikowano w 2011 r. Osoby słabo reagujące na ogół wykazują niewystarczającą odpowiedź na stymulację hormonalną i gorsze wyniki reprodukcyjne. W przeciwieństwie do osób słabo reagujących, osoby silnie reagujące charakteryzują się nadmierną reakcją jajników, której towarzyszy większe ryzyko zespołu hiperstymulacji jajników (OHSS). W większości klinik IVF „normalni respondenci” stanowią większość ich pacjentów. Pacjenci ci charakteryzują się adekwatną odpowiedzią na stymulację gonadotropinami, stosunkowo niskim ryzykiem wystąpienia OHSS i niskim odsetkiem rezygnacji. Jednak nawet przy stosunkowo dobrych rokowaniach nadal ważne jest opracowanie terapii o wysokiej skuteczności, niższych wskaźnikach urodzeń mnogich i niższym wskaźniku powikłań. Ponadto dawczynie komórek jajowych to wyjątkowa populacja pacjentek o szczególnych cechach i wyzwaniach. Dawstwo komórek jajowych okazało się skuteczną metodą leczenia różnych form niepłodności. Jednak dawczynie komórek jajowych to młoda populacja ze znacznym ryzykiem OHSS. Ponadto badania dotyczące tej populacji stanowią idealną okazję do określenia wpływu różnych schematów wyzwalania na implantację (efekt endometrium) od tych, które można przypisać samej kohorcie oocytów (efekt folikularny). W dobie medycyny opartej na faktach i przy szczególnym nacisku na zmniejszenie ryzyka IVF (głównie OHSS i ciąż wielopłodowych) bardzo ważne jest znalezienie optymalnych i bezpiecznych schematów indukcji i wyzwalania owulacji dla każdej populacji pacjentek. Zastosowanie agonisty GnRH (GnRHa) wyzwalającego wśród osób z wysoką odpowiedzią w celu zmniejszenia lub wyeliminowania OHSS jest przykładem ważnego przełomu w leczeniu klinicznym pacjentów IVF. Chociaż wykazano, że wyzwalanie GnRHa jest tak samo skuteczne jak ludzka gonadotropina kosmówkowa (hCG) w indukowaniu dojrzewania oocytów ponad 20 lat temu, jej użycie do wywołania owulacji nie było możliwe do czasu wprowadzenia antagonistów GnRH do supresji przysadki. W przeciwieństwie do wyzwalania hCG, wyzwalanie GnRHa charakteryzuje się równoczesnymi skokami LH i FSH, podobnie jak w przypadku naturalnej owulacji. Wczesne wyniki z wyzwalaniem GnRHa były rozczarowujące, jak doniesiono w kilku badaniach z randomizacją, w których zaobserwowano wyższe wskaźniki poronień i niższe wskaźniki trwających ciąż. Następnie wyniki uległy znacznej poprawie po przyjęciu dostosowanych schematów w celu zwiększenia wsparcia lutealnego. Kluczowe badanie przeprowadzone przez Engmanna i wsp. (2008) obejmowało pacjentki z wysoką odpowiedzią podczas pierwszego cyklu IVF oraz pacjentki z historią wysokiej odpowiedzi w poprzednim cyklu. Autorzy nie odnotowali przypadków OHSS u pacjentek poddanych wyzwalaniu GnRHa wraz ze zintensyfikowaną suplementacją estrogenów i progesteronu, przy zachowaniu porównywalnych wyników rozrodczych jak u otrzymujących wyzwalanie HCG. Ponadto w kilku raportach odnotowano zwiększone bezpieczeństwo wyzwalania GnRHa wśród dawczyń komórek jajowych. W innym dobrze zaprojektowanym RCT zrekrutowano pacjentki z czynnikami ryzyka OHSS (PCOS oraz skąpe/brak miesiączki) i dodatkowo zróżnicowano je w dniu wyzwalania na „niskie” i „wysokie” ryzyko OHSS zgodnie z ich rzeczywistą odpowiedzią jajników. Badacze ci podkreślali fakt, że klasyfikacja przed stymulacją jako osoby o wysokiej odpowiedzi nie koreluje optymalnie z rzeczywistą odpowiedzią na stymulację hormonalną. Dlatego istnieje potrzeba rozróżnienia między a) oceną przed stymulacją opartą na parametrach klinicznych, laboratoryjnych i ultrasonograficznych (takich jak odpowiednio przebyty OHSS, hormon antymüllerowski (AMH) i liczba pęcherzyków antralnych (AFC)) oraz b) rzeczywista odpowiedź oceniana na podstawie liczby i wielkości rekrutowanych pęcherzyków oraz stężenia estradiolu w surowicy. Innym widocznym trendem w ART w ostatnich latach było wprowadzenie podwójnego wyzwalania, które obejmuje połączenie GnRHa i hCG do wyzwalania. Ten schemat powoduje równoczesny wzrost LH i FSH przez GnRHa, co przypomina fizjologiczne wyzwalanie owulacji, wraz z utrzymującą się podobną do LH aktywnością hCG, która stymuluje ciałko żółte do wydalania wystarczającej ilości hormonalnego wsparcia endometrium. Od czasu jego wprowadzenia podwójne wyzwalanie zyskuje na popularności ze względu na znakomite wyniki w badaniach retrospektywnych zarówno wśród osób z normalną, jak i wysoką reakcją. Griffin i wsp., 2012 podali, że wśród osób z wysoką odpowiedzią, ich grupa z podwójnym wyzwalaczem (GnRHa plus 1000 IU hCG) miała znacznie wyższy wskaźnik żywych urodzeń (52,9% w porównaniu z 30,9%), wskaźnik implantacji (41,9% vs. 22,1%) i odsetek ciąż klinicznych (58,8% vs. 36,8%) w porównaniu z samym GnRHa, bez większego ryzyka OHSS. Duże badanie retrospektywne, w którym wzięło udział 376 pacjentek z prawidłową odpowiedzią na leczenie i 378 zakończonych cykli, wykazało znacznie większą częstość implantacji (29,6% vs. 18,4%), klinicznej ciąży (50,7% vs. 40,1%), i żywych urodzeń (41,3% vs. 30,4%) z hCG (6500 IU) razem z agonistą GnRH, w porównaniu z samą hCG. Ponadto stwierdzono, że podwójne wyzwalanie jest skuteczną metodą poprawy ostatecznego dojrzewania oocytów u pacjentek z wysokim odsetkiem niedojrzałych oocytów oraz u pacjentek z małą liczbą pobranych oocytów na liczbę pęcherzyków przedowulacyjnych. Według naszej najlepszej wiedzy nie ma doniesień na temat wpływu podwójnego wyzwalania na wyniki IVF wśród słabo reagujących ani występowania OHSS u dawczyń komórek jajowych. Ponadto, pomimo zachęcających raportów retrospektywnych, do tej pory nie zgłoszono prospektywnych RCT dotyczących podwójnego wyzwalania. Celem obecnie proponowanego badania jest porównanie skuteczności podwójnego wyzwalania i konwencjonalnego wyzwalania wśród trzech populacji IVF (wysoka, normalna i słaba odpowiedź), a także dawczyń komórek jajowych. Obecna propozycja obejmuje trzy różne protokoły, które zostaną wdrożone w czterech populacjach w oddzielnych jednoczesnych RCT:

1. Podwójne wyzwalanie za pomocą 1000 jednostek hCG w porównaniu z samym agonistą GnRH u pacjentek IVF o wysokiej odpowiedzi i u dawczyń komórek jajowych.
2. Podwójne wyzwalanie w porównaniu z 5000 jednostek hCG u osób z normalną odpowiedzią
3. Podwójne wyzwalanie w porównaniu z 10000 jednostek hCG u słabo reagujących