Effekt og sikkerhet av medisiner som brukes til å stimulere eggløsning

Ovarifollikulær respons på kontrollert ovariehyperstimulering (COH) med gonadotropiner er ekstremt variabel mellom pasienter og til og med fra syklus til syklus for samme pasient. Å oppnå en ideell follikulær respons er avgjørende for å lykkes med assistert reproduksjonsbehandling (ART). Siden de første årene av ART har pasienter blitt klassifisert som "dårlig", "normal" eller "høy" respondere. Selv om disse begrepene er mye brukt i forskning og i daglig klinisk praksis, er det ikke helt enighet om deres nøyaktige definisjoner. Å skille dem har vært basert på ulike mål på eggstokkreserven. Den første beskrivelsen av en dårlig responder skjedde i 1983, og de første internasjonale konsensuskriteriene for dårlige respondere (Bologna Criteria) ble publisert i 2011. Dårlige respondere, generelt, viser en utilstrekkelig respons på hormonell stimulering og redusert reproduktivt resultat. I motsetning til dårlige respondere, er høyt respondere preget av en overdreven ovarierespons, ledsaget av en høyere risiko for ovariehyperstimuleringssyndrom (OHSS). I de fleste IVF-klinikker utgjør "normal responders" flertallet av pasientene deres. Disse pasientene er preget av en adekvat respons på gonadotropinstimulering, en relativt lav risiko for OHSS og en lav kanselleringsrate. Men selv med deres relativt gode prognose, er det fortsatt viktig å utvikle behandlinger med høy effekt, lavere flerfødselsrate og lavere komplikasjonsrate. I tillegg er eggdonorer en unik populasjon av pasienter med spesielle egenskaper og utfordringer. Eggdonasjon har vist seg å være et effektivt behandlingsalternativ for behandling av ulike former for infertilitet. Imidlertid er eggdonorer en ung populasjon med en betydelig OHSS-risiko. Studier angående denne populasjonen gir dessuten en ideell mulighet til å bestemme effekten av ulike utløsende regimer på implantasjon (endometrieeffekt) fra de som kan tilskrives oocyttkohorten alene (follikulær effekt). I en tid med evidensbasert medisin og med spesiell vekt på å redusere IVF-risiko (hovedsakelig OHSS og graviditeter med multipler, er det svært viktig å finne optimal og sikker eggløsningsinduksjon og utløsende regimer for hver pasientpopulasjon. Bruken av GnRH-agonist (GnRHa) som utløser blant høyt respondere for å redusere eller eliminere OHSS er et eksempel på et viktig gjennombrudd i den kliniske behandlingen av IVF-pasienter. Selv om GnRHa-utløsing ble vist å være like effektiv som humant koriongonadotropin (hCG) til å indusere oocyttmodning for mer enn 20 år siden, var det ikke mulig å utløse eggløsning før introduksjonen av GnRH-antagonister for hypofysesuppresjon. I motsetning til hCG-utløsing, er GnRHa-utløsing preget av samtidige LH- og FSH-stigninger, lik naturlig eggløsning. Tidlige resultater med GnRHa-utløsende var skuffende, som rapportert i flere RCT-er, der høyere svangerskapstap og lavere pågående graviditetsrater ble observert. Deretter ble resultatene dramatisk forbedret etter vedtak av justerte regimer for å forbedre luteal støtte. En pivotal studie av Engmann et al (2008) inkluderte pasienter med høy respons under deres første IVF-syklus og pasienter med en historie med høy respons i en tidligere syklus. Forfatterne rapporterte ingen tilfeller av OHSS hos de pasientene som gjennomgikk GnRHa-utløsende sammen med intensivert østrogen- og progesterontilskudd, samtidig som de opprettholdt sammenlignbare reproduksjonsresultater med de som fikk HCG-utløsende. I tillegg er økt sikkerhet for GnRHa-utløsende rapportert blant eggdonorer i flere rapporter. En annen godt designet RCT, rekrutterte pasienter med OHSS-risikofaktorer (PCOS så vel som oligo/amenoré) og differensierte dem ytterligere på den utløsende dagen til "lav" vs. "høy" OHSS-risiko i henhold til deres faktiske ovarierespons. Disse forskerne understreket det faktum at pre-stimulering klassifisering som en høy responder ikke korrelerer optimalt med faktisk respons på hormonell stimulering. Derfor er det behov for å skille mellom a) pre-stimuleringsvurdering basert på kliniske, laboratorie- og ultrasonografiske parametere (som tidligere OHSS, henholdsvis anti-müllerisk hormon (AMH) og antral follikkeltelling (AFC) og b) faktisk respons evaluert av antall og størrelse på rekrutterte follikler og serum østradiolkonsentrasjon. En annen fremtredende trend innen ART de siste årene har vært introduksjonen av dual triggering, som involverer en kombinasjon av GnRHa pluss hCG for triggering. Dette regimet skaper samtidige LH- og FSH-stigninger av GnRHa, som ligner fysiologisk eggløsningsutløser, sammen med vedvarende LH-lignende aktivitet fra hCG, som stimulerer corpus luteum til å skille ut tilstrekkelig hormonell endometriestøtte. Siden introduksjonen har dual triggering blitt populær på grunn av fremragende resultater i retrospektive studier blant både normale og høye respondere. Griffin et al, 2012 rapporterte at blant personer med høy respons hadde deres doble trigger-gruppe (GnRHa pluss 1000 IE hCG) en betydelig høyere fødselsrate (52,9 % vs. 30,9 %), implantasjonsrate (41,9 % vs. 22,1 %) og klinisk graviditetsrate (58,8 % vs. 36,8 %) sammenlignet med GnRHa alene, uten høyere risiko for OHSS. En stor retrospektiv studie, som inkluderte 376 pasienter med normal respons med 378 fullførte sykluser, resulterte i en signifikant høyere implantasjon (29,6 % vs. 18,4 %), klinisk graviditet (50,7 % vs. 40,1 %), og levendefødte (41,3 % vs. 30,4 %) rater med en hCG (6500 IE) sammen med GnRH-agonist, sammenlignet med hCG alene. I tillegg ble dobbel utløsning funnet som en effektiv metode for å forbedre endelig oocyttmodning blant pasienter med høy umodne oocyttfrekvens og hos pasienter med et lavt antall oocytter hentet per antall pre-ovulatoriske follikler. Så vidt vi vet, er det ingen rapporter om effekten av dobbel utløsning på IVF-utfall blant dårlige respondere eller OHSS-forekomst hos ovumdonorer. Dessuten, til tross for de oppmuntrende retrospektive rapportene, har ikke potensielle RCT-er på dobbel utløsning blitt rapportert til dags dato. Målet med den nåværende foreslåtte studien er å sammenligne effektiviteten av dobbel utløsning og konvensjonell utløsning blant de tre IVF-populasjonene (høye, normale og dårlige respondere), samt eggdonorer. Det nåværende forslaget inkluderer tre forskjellige protokoller, som vil bli implementert i fire populasjoner i separate samtidige RCT-er:

1. Dobbel utløsning med 1000 enheter hCG vs. GnRH-agonist alene hos IVF-pasienter med høy respons og hos ovumdonorer.
2. Dobbel trigging vs. 5000 enheter hCG hos normale respondere
3. Dobbel trigging vs. 10000 enheter hCG hos dårlige respondere