Eficácia e Segurança do Medicamento Usado para Estimular a Ovulação

A responsividade folicular ovariana à hiperestimulação ovariana controlada (COH) com gonadotrofinas é extremamente variável entre pacientes e até mesmo de ciclo para ciclo para o mesmo paciente. Alcançar uma resposta folicular ideal é fundamental para o sucesso do tratamento de reprodução assistida (ART). Desde os primeiros anos de TARV, os pacientes foram classificados como respondedores 'ruim', 'normal' ou 'alto'. Embora esses termos sejam amplamente utilizados em pesquisas e na prática clínica diária, suas definições precisas não são totalmente consensuais. Sua distinção tem sido baseada em várias medidas de reserva ovariana. A primeira descrição de um respondedor ruim ocorreu em 1983, e o primeiro critério de consenso internacional para respondedores ruins (os Critérios de Bolonha) foi publicado em 2011. Os respondedores pobres, em geral, exibem uma resposta inadequada à estimulação hormonal e resultados reprodutivos diminuídos. Em contraste com os respondedores fracos, os respondedores altos são caracterizados por uma responsividade ovariana exagerada, acompanhada por um risco maior de síndrome de hiperestimulação ovariana (OHSS). Na maioria das clínicas de fertilização in vitro, "respondedores normais" compreendem a maioria de seus pacientes. Esses pacientes são caracterizados por uma resposta adequada à estimulação com gonadotrofinas, um risco relativamente baixo de OHSS e uma baixa taxa de cancelamento. No entanto, mesmo com seu prognóstico relativamente bom, ainda é importante desenvolver tratamentos com alta eficácia, menores taxas de nascimentos múltiplos e menor taxa de complicações. Além disso, as doadoras de óvulos são uma população única de pacientes com características e desafios especiais. A doação de óvulos provou ser uma opção de tratamento eficaz para o tratamento de várias formas de infertilidade. No entanto, as doadoras de óvulos são uma população jovem com um risco significativo de OHSS. Além disso, os estudos relativos a esta população fornecem uma oportunidade ideal para determinar os efeitos de vários regimes de desencadeamento na implantação (efeito endometrial) daqueles atribuíveis apenas à coorte de oócitos (efeito folicular). Em uma era de medicina baseada em evidências e com ênfase especial na redução dos riscos de fertilização in vitro (principalmente OHSS e gestações múltiplas), é muito importante encontrar regimes de indução e desencadeamento de ovulação ideais e seguros para cada população de pacientes. O uso do agonista de GnRH (GnRHa) entre os que respondem bem para reduzir ou eliminar a OHSS é um exemplo de avanço importante no manejo clínico de pacientes de fertilização in vitro. Embora o desencadeamento de GnRHa tenha se mostrado tão eficaz quanto a gonadotrofina coriônica humana (hCG) na indução da maturação oocitária há mais de 20 anos, seu uso para desencadear a ovulação não foi possível até a introdução dos antagonistas de GnRH para supressão hipofisária. Em contraste com o desencadeamento do hCG, o desencadeamento do GnRHa é caracterizado por picos simultâneos de LH e FSH, semelhantes à ovulação natural. Os primeiros resultados com o desencadeamento de GnRHa foram decepcionantes, conforme relatado em vários ECRs, onde foram observadas taxas mais altas de perda de gravidez e taxas mais baixas de gravidez contínua. Posteriormente, os resultados melhoraram drasticamente após a adoção de regimes ajustados para aumentar o suporte lúteo. Um estudo fundamental de Engmann et al (2008) incluiu pacientes com alta resposta durante seu primeiro ciclo de fertilização in vitro e pacientes com histórico de alta resposta em um ciclo anterior. Os autores não relataram nenhum caso de SHO nas pacientes submetidas ao desencadeamento de GnRHa juntamente com suplementação intensificada de estrogênio e progesterona, mantendo resultados reprodutivos comparáveis ​​àqueles que receberam o desencadeamento de HCG. Além disso, o aumento da segurança do desencadeamento de GnRHa foi relatado entre doadoras de óvulos em vários relatórios. Outro RCT bem desenhado, recrutou pacientes com fatores de risco de OHSS (SOP, bem como oligo/amenorreia) e diferenciou-os ainda mais no dia de desencadeamento em risco de OHSS "baixo" vs. "alto" de acordo com sua resposta ovariana real. Esses pesquisadores enfatizaram o fato de que a classificação pré-estimulação como de alta resposta não se correlaciona de maneira ideal com a resposta real à estimulação hormonal. Portanto, há a necessidade de distinguir entre a) avaliação pré-estimulação com base em parâmetros clínicos, laboratoriais e ultrassonográficos (como SHO prévia, hormônio antimülleriano (AMH) e contagem de folículos antrais (AFC), respectivamente) e b) a resposta real avaliada pelo número e tamanho dos folículos recrutados e concentração sérica de estradiol. Outra tendência proeminente na TARV nos últimos anos foi a introdução do desencadeamento duplo, que envolve uma combinação de GnRHa mais hCG para o desencadeamento. Este regime cria surtos simultâneos de LH e FSH pelo GnRHa, que se assemelha ao desencadeamento da ovulação fisiológica, juntamente com atividade semelhante ao LH sustentada do hCG, que estimula o corpo lúteo a excretar suporte endometrial hormonal suficiente. Desde a sua introdução, o disparo duplo vem ganhando popularidade devido aos excelentes resultados em estudos retrospectivos entre respondedores normais e altos. Griffin et al, 2012 relataram que entre os respondedores altos, seu grupo de gatilho duplo (GnRHa mais 1.000 UI hCG) teve uma taxa de nascidos vivos significativamente maior (52,9% vs. 30,9%). taxa de implantação (41,9% vs. 22,1%) e taxa de gravidez clínica (58,8% vs. 36,8%) em comparação com o GnRHa sozinho, sem maior risco de OHSS. Um grande estudo retrospectivo, que incluiu 376 pacientes com resposta normal com 378 ciclos completos, resultou em uma implantação significativamente maior (29,6% vs. 18,4%), gravidez clínica (50,7% vs. 40,1%), e nascidos vivos (41,3% vs. 30,4%) taxas com um hCG (6.500 UI) junto com o agonista de GnRH, em comparação com o hCG sozinho. Além disso, o duplo desencadeamento foi encontrado como método eficiente para melhorar a maturação final do oócito em pacientes com alta taxa de oócitos imaturos e em pacientes com baixo número de oócitos recuperados por número de folículos pré-ovulatórios. Até onde sabemos, não há relatos sobre o efeito do duplo desencadeamento no resultado da fertilização in vitro entre respondedores insatisfatórios ou ocorrência de OHSS em doadoras de óvulos. Além disso, apesar dos relatórios retrospectivos encorajadores, até o momento não foram relatados ECRs prospectivos sobre o desencadeamento duplo. O objetivo do presente estudo proposto é comparar a eficácia do desencadeamento duplo e do desencadeamento convencional entre as três populações de fertilização in vitro (resposta alta, normal e fraca), bem como doadoras de óvulos. A proposta atual inclui três protocolos diferentes, que serão implementados em quatro populações em RCTs simultâneos separados:

1. Acionamento duplo com 1.000 unidades de hCG versus agonista de GnRH sozinho em pacientes de fertilização in vitro com alta resposta e em doadoras de óvulos.
2. Disparo duplo vs. 5.000 unidades de hCG em respondedores normais
3. Disparo duplo vs. 10.000 unidades de hCG em respondedores fracos