Effekt og sikkerhed af medicin, der bruges til at stimulere ægløsning

Ovariefollikulær reaktion på kontrolleret ovariehyperstimulering (COH) med gonadotropiner er ekstremt variabel mellem patienter og endda fra cyklus til cyklus for den samme patient. At opnå en ideel follikulær respons er afgørende for succesen med assisteret reproduktionsbehandling (ART). Siden de tidlige år med ART er patienter blevet klassificeret som 'dårlige', 'normale' eller 'høj' respondere. Selvom disse udtryk er meget udbredt i forskning og i daglig klinisk praksis, er deres præcise definitioner ikke helt enige. At skelne dem har været baseret på forskellige mål for ovariereserve. Den første beskrivelse af en dårlig responder fandt sted i 1983, og de første internationale konsensuskriterier for dårlige respondere (Bologna Criteria) blev offentliggjort i 2011. Dårlige respondere udviser generelt en utilstrækkelig respons på hormonstimulering og nedsat reproduktivt resultat. I modsætning til dårlige respondere er højt respondere karakteriseret ved en overdreven ovarierespons, ledsaget af en højere risiko for ovariehyperstimuleringssyndrom (OHSS). I de fleste IVF-klinikker udgør "normale respondere" størstedelen af ​​deres patienter. Disse patienter er karakteriseret ved et tilstrækkeligt respons på gonadotropinstimulering, en relativt lav risiko for OHSS og en lav annulleringsrate. Men selv med deres relativt gode prognose er det stadig vigtigt at udvikle behandlinger med høj effekt, lavere flerfoldsfødselsrater og en lavere komplikationsrate. Derudover er ægdonorer en unik population af patienter med særlige karakteristika og udfordringer. Ægdonation har vist sig at være en effektiv behandlingsmulighed til behandling af forskellige former for infertilitet. Ægdonorer er dog en ung befolkning med en betydelig OHSS-risiko. Desuden giver undersøgelser vedrørende denne population en ideel mulighed for at bestemme virkningerne af forskellige udløsende regimer på implantation (endometrieeffekt) fra dem, der alene kan tilskrives oocytkohorten (follikulær effekt). I en tid med evidensbaseret medicin og med særlig vægt på at reducere IVF-risici (hovedsageligt OHSS og graviditeter med multiple, er det meget vigtigt at finde optimal og sikker ægløsningsinduktion og udløsende regimer for hver patientpopulation. Brugen af ​​GnRH-agonist (GnRHa), der udløser blandt high responders for at reducere eller eliminere OHSS, er et eksempel på et vigtigt gennembrud i den kliniske behandling af IVF-patienter. Selvom GnRHa-udløsning viste sig at være lige så effektiv som humant choriongonadotropin (hCG) til at inducere oocytmodning for mere end 20 år siden, var det ikke muligt at udløse ægløsning før introduktionen af ​​GnRH-antagonister til hypofyseundertrykkelse. I modsætning til hCG-triggering er GnRHa-triggering karakteriseret ved samtidige LH- og FSH-stigninger, svarende til naturlig ægløsning. Tidlige resultater med GnRHa-udløsende var skuffende, som rapporteret i flere RCT'er, hvor højere graviditetstab og lavere igangværende graviditetsrater blev observeret. Efterfølgende blev resultaterne dramatisk forbedret efter vedtagelsen af ​​justerede regimer for at forbedre luteal støtte. En pivotal undersøgelse af Engmann et al (2008) omfattede patienter med høj respons under deres første IVF-cyklus og patienter med en historie med høj respons i en tidligere cyklus. Forfatterne rapporterede ingen tilfælde af OHSS hos de patienter, der gennemgik GnRHa-udløsende sammen med intensiveret østrogen- og progesterontilskud, mens de bibeholdt sammenlignelige reproduktionsresultater med dem, der fik HCG-udløsende. Desuden er øget sikkerhed af GnRHa-udløser blevet rapporteret blandt ægdonorer i flere rapporter. En anden veldesignet RCT rekrutterede patienter med OHSS-risikofaktorer (PCOS såvel som oligo/amenoré) og differentierede dem yderligere på den udløsende dag til "lav" versus "høj" OHSS-risiko i henhold til deres faktiske ovarierespons. Disse forskere understregede det faktum, at præ-stimuleringsklassificering som en høj responder ikke korrelerer optimalt med den faktiske respons på hormonstimulering. Derfor er der behov for at skelne mellem a) præstimuleringsvurdering baseret på kliniske, laboratorie- og ultralydsparametre (såsom henholdsvis tidligere OHSS, anti-müllerian hormon (AMH) og antral follikeltal (AFC) og b) faktisk respons evalueret ved antallet og størrelsen af ​​rekrutterede follikler og serum østradiolkoncentration. En anden fremtrædende tendens inden for ART i de senere år har været introduktionen af ​​dobbelt triggering, som involverer en kombination af GnRHa plus hCG til triggering. Denne behandling skaber samtidige LH- og FSH-stigninger af GnRHa, som ligner fysiologisk ægløsningsudløsning, sammen med vedvarende LH-lignende aktivitet fra hCG, som stimulerer corpus luteum til at udskille tilstrækkelig hormonel endometriestøtte. Siden introduktionen har dobbelt triggering vundet popularitet på grund af fremragende resultater i retrospektive undersøgelser blandt både normale og høje respondere. Griffin et al, 2012 rapporterede, at blandt højt respondere havde deres dual-trigger-gruppe (GnRHa plus 1.000 IE hCG) en signifikant højere fødselsrate (52,9 % vs. 30,9 %), implantationsrate (41,9 % vs. 22,1 %) og klinisk graviditetsrate (58,8 % vs. 36,8 %). sammenlignet med GnRHa alene uden en højere risiko for OHSS. Et stort retrospektivt studie, som omfattede 376 patienter med normal respons med 378 afsluttede cyklusser, resulterede i en signifikant højere implantation (29,6 % vs. 18,4 %), klinisk graviditet (50,7 % vs. 40,1 %), og levendefødte (41,3 % mod 30,4 %) rater med et hCG (6.500 IE) sammen med GnRH-agonist sammenlignet med hCG alene. Derudover blev dobbelt udløsning fundet som en effektiv metode til at forbedre den endelige oocytmodning blandt patienter med en høj umodne oocytfrekvens og hos patienter med et lavt antal oocytter hentet pr. antal præ-ovulatoriske follikler. Så vidt vi ved, er der ingen rapporter om effekten af ​​dobbelt udløsning på IVF-resultatet blandt dårlige respondere eller OHSS-forekomst hos ægdonorer. På trods af de opmuntrende retrospektive rapporter er potentielle RCT'er om dobbelt udløsning desuden ikke blevet rapporteret til dato. Formålet med den nuværende foreslåede undersøgelse er at sammenligne effektiviteten af ​​dobbelt udløsning og konventionel udløsning blandt de tre IVF-populationer (høje, normale og dårlige respondere), såvel som ægdonorer. Det nuværende forslag omfatter tre forskellige protokoller, som vil blive implementeret i fire populationer i separate samtidige RCT'er:

1. Dobbelt udløsning med 1000 enheder hCG vs. GnRH-agonist alene hos IVF-patienter med høj respons og hos ægdonorer.
2. Dobbelt triggering vs. 5000 enheder hCG hos normale respondere
3. Dobbelt triggering vs. 10.000 enheder hCG hos dårlige respondere