Eficacia y seguridad de los medicamentos utilizados para estimular la ovulación

La respuesta del folículo ovárico a la hiperestimulación ovárica controlada (HOC) con gonadotropinas es extremadamente variable entre pacientes e incluso de un ciclo a otro para la misma paciente. Lograr una respuesta folicular ideal es fundamental para el éxito del tratamiento de reproducción asistida (TRA). Desde los primeros años del TAR, los pacientes se han clasificado como respondedores "pobres", "normales" o "altos". Aunque estos términos se usan ampliamente en la investigación y en la práctica clínica diaria, sus definiciones precisas no están totalmente acordadas. Distinguirlos se ha basado en varias medidas de reserva ovárica. La primera descripción de una respuesta deficiente se produjo en 1983, y los primeros criterios de consenso internacional para respondedores deficientes (los Criterios de Bolonia) se publicaron en 2011. Los respondedores pobres, en general, exhiben una respuesta inadecuada a la estimulación hormonal y un resultado reproductivo disminuido. A diferencia de las respondedoras pobres, las respondedoras altas se caracterizan por una respuesta ovárica exagerada, acompañada de un mayor riesgo de síndrome de hiperestimulación ovárica (SHEO). En la mayoría de las clínicas de FIV, los "respondedores normales" comprenden la mayoría de sus pacientes. Estos pacientes se caracterizan por una respuesta adecuada a la estimulación con gonadotropinas, un riesgo relativamente bajo de SHO y una baja tasa de cancelación. Sin embargo, incluso con su pronóstico relativamente bueno, aún es importante desarrollar tratamientos con alta eficacia, tasas más bajas de nacimientos múltiples y una tasa de complicaciones más baja. Además, las donantes de óvulos son una población única de pacientes con características y desafíos especiales. La donación de óvulos ha demostrado ser una opción de tratamiento eficaz para el tratamiento de diversas formas de infertilidad. Sin embargo, las donantes de óvulos son una población joven con un riesgo significativo de SHO. Además, los estudios con respecto a esta población brindan una oportunidad ideal para determinar los efectos de varios regímenes desencadenantes sobre la implantación (efecto endometrial) de aquellos atribuibles a la cohorte de ovocitos solo (efecto folicular). En una era de medicina basada en la evidencia y con especial énfasis en la reducción de los riesgos de FIV (principalmente SHO y embarazos múltiples), es muy importante encontrar regímenes óptimos y seguros de inducción y activación de la ovulación para cada población de pacientes. El uso de desencadenantes de agonistas de GnRH (GnRHa) entre pacientes con alta respuesta para reducir o eliminar el SHO es un ejemplo de un avance importante en el manejo clínico de pacientes con FIV. Aunque hace más de 20 años se demostró que la activación de GnRHa es tan eficaz como la gonadotropina coriónica humana (hCG) para inducir la maduración de los ovocitos, su uso para desencadenar la ovulación no fue posible hasta la introducción de los antagonistas de GnRH para la supresión hipofisaria. A diferencia de la activación de hCG, la activación de GnRHa se caracteriza por picos simultáneos de LH y FSH, similar a la ovulación natural. Los primeros resultados con la activación de GnRHa fueron desalentadores, como se informó en varios ECA, donde se observaron tasas más altas de pérdida de embarazos y tasas más bajas de embarazos en curso. Posteriormente, los resultados mejoraron drásticamente después de la adopción de regímenes ajustados para mejorar el apoyo luteal. Un estudio fundamental realizado por Engmann et al (2008) incluyó pacientes con alta respuesta durante su primer ciclo de FIV y pacientes con antecedentes de alta respuesta en un ciclo anterior. Los autores no informaron casos de SHO en aquellas pacientes que se sometieron a activación con GnRHa junto con suplementos intensificados de estrógeno y progesterona, mientras mantuvieron un resultado reproductivo comparable al de aquellas que recibieron activación con HCG. Además, se ha informado una mayor seguridad de la activación de GnRHa entre donantes de óvulos en varios informes. Otro ECA bien diseñado reclutó pacientes con factores de riesgo de SHEO (SOPQ y oligo/amenorrea) y las diferenció aún más en el día desencadenante en riesgo de SHEO "bajo" versus "alto" según su respuesta ovárica real. Estos investigadores enfatizaron el hecho de que la clasificación previa a la estimulación como de alta respuesta no se correlaciona de manera óptima con la respuesta real a la estimulación hormonal. Por lo tanto, es necesario distinguir entre a) evaluación previa a la estimulación basada en parámetros clínicos, de laboratorio y ultrasonográficos (como SHO previo, hormona antimülleriana (AMH) y recuento de folículos antrales (AFC), respectivamente) y b) la respuesta real evaluada por el número y tamaño de los folículos reclutados y la concentración sérica de estradiol. Otra tendencia destacada en ART en los últimos años ha sido la introducción de la activación dual, que implica una combinación de GnRHa más hCG para la activación. Este régimen crea picos simultáneos de LH y FSH por la GnRHa, que se asemeja al desencadenamiento fisiológico de la ovulación, junto con una actividad sostenida similar a la LH de la hCG, que estimula el cuerpo lúteo para excretar suficiente soporte endometrial hormonal. Desde su introducción, la activación dual ha ganado popularidad debido a los resultados sobresalientes en estudios retrospectivos entre respondedores normales y altos. Griffin et al., 2012 informaron que entre los respondedores altos, su grupo de activación dual (GnRHa más 1000 UI de hCG) tuvo una tasa de nacidos vivos significativamente mayor (52,9 % frente a 30,9 %). tasa de implantación (41,9 % frente a 22,1 %) y tasa de embarazo clínico (58,8 % frente a 36,8 %) en comparación con GnRHa sola, sin mayor riesgo de SHO. Un gran estudio retrospectivo, que incluyó a 376 pacientes con respuesta normal con 378 ciclos completos, resultó en una implantación significativamente mayor (29,6 % frente a 18,4 %), embarazo clínico (50,7 % frente a 40,1 %), y nacido vivo (41,3 % frente a 30,4 %) tasas con una hCG (6500 UI) junto con un agonista de GnRH, en comparación con la hCG sola. Además, se encontró que la activación dual es un método eficaz para mejorar la maduración final de los ovocitos en pacientes con una alta tasa de ovocitos inmaduros y en pacientes con un bajo número de ovocitos recuperados por número de folículos preovulatorios. Hasta donde sabemos, no hay informes sobre el efecto de la activación dual en el resultado de la FIV entre las que responden mal o la aparición de SHO en donantes de óvulos. Además, a pesar de los alentadores informes retrospectivos, hasta la fecha no se han informado ECA prospectivos sobre activación dual. El objetivo del estudio propuesto actual es comparar la eficacia de la activación dual y la activación convencional entre las tres poblaciones de FIV (respondedoras altas, normales y deficientes), así como donantes de óvulos. La propuesta actual incluye tres protocolos diferentes, que se implementarán en cuatro poblaciones en ECA simultáneos separados:

1. Activación dual con 1000 unidades de hCG frente a agonista de GnRH solo en pacientes con FIV de alta respuesta y en donantes de óvulos.
2. Activación dual frente a 5000 unidades de hCG en respondedores normales
3. Activación dual frente a 10000 unidades de hCG en respondedores deficientes