Ovulaatiota stimuloivien lääkkeiden teho ja turvallisuus

Munasarjojen follikulaarinen vaste kontrolloituun munasarjojen hyperstimulaatioon (COH) gonadotropiinien avulla vaihtelee erittäin paljon potilaiden välillä ja jopa syklistä toiseen saman potilaan kohdalla. Ihanteellisen follikulaarisen vasteen saavuttaminen on ratkaisevan tärkeää avusteisen lisääntymishoidon (ART) onnistumiselle. ART:n alkuvuosista lähtien potilaat on luokiteltu "heikosti", "normaaleihin" tai "erittäin" vasteisiin. Vaikka näitä termejä käytetään laajasti tutkimuksessa ja päivittäisessä kliinisessä käytännössä, niiden tarkoista määritelmistä ei ole täysin yksimielistä. Niiden erottaminen on perustunut erilaisiin munasarjavarannon mittauksiin. Ensimmäinen kuvaus huonosta reagoinnista tehtiin vuonna 1983, ja ensimmäiset kansainväliset konsensuskriteerit huonoille reagoijille (Bologna-kriteerit) julkaistiin vuonna 2011. Huonosti reagoivilla potilailla on yleensä riittämätön vaste hormonaaliseen stimulaatioon ja heikentynyt lisääntymistulos. Toisin kuin heikosti reagoineet, korkean vasteen saaneille on ominaista liioiteltu munasarjojen vaste, johon liittyy suurempi munasarjojen hyperstimulaatio-oireyhtymän (OHSS) riski. Useimmissa IVF-klinikoissa "normaalit vasteet" muodostavat suurimman osan potilaistaan. Näille potilaille on ominaista riittävä vaste gonadotropiinistimulaatioon, suhteellisen pieni OHSS-riski ja alhainen peruuntumisaste. Suhteellisen hyvästä ennusteesta huolimatta on kuitenkin tärkeää kehittää hoitoja, joilla on korkea tehokkuus, pienempi useita syntyvyyslukuja ja pienempi komplikaatioaste. Lisäksi munasolujen luovuttajat ovat ainutlaatuinen potilaspopulaatio, jolla on erityispiirteitä ja haasteita. Munasolujen luovutus on osoittautunut tehokkaaksi hoitovaihtoehdoksi erilaisten hedelmättömyyden muotojen hoidossa. Munasolujen luovuttajat ovat kuitenkin nuori väestö, jolla on merkittävä OHSS-riski. Lisäksi tätä populaatiota koskevat tutkimukset tarjoavat ihanteellisen tilaisuuden määrittää erilaisten laukaisevien hoito-ohjelmien vaikutukset implantaatioon (endometriumivaikutus) niistä, jotka johtuvat pelkästään munasolukohortista (follikulaarinen vaikutus). Näyttöön perustuvan lääketieteen aikakaudella, jossa korostetaan erityisesti IVF-riskien vähentämistä (pääasiassa OHSS ja moninkertaiset raskaudet), on erittäin tärkeää löytää optimaaliset ja turvalliset ovulaation induktio- ja laukaisuohjelmat jokaiselle potilaspopulaatiolle. GnRH-agonistin (GnRHa) käyttö korkean vasteen saaneiden keskuudessa OHSS:n vähentämiseksi tai poistamiseksi on esimerkki tärkeästä läpimurrosta IVF-potilaiden kliinisessä hoidossa. Vaikka GnRHa:n laukaisemisen osoitettiin olevan yhtä tehokas kuin ihmisen koriongonadotropiini (hCG) munasolujen kypsymisen indusoinnissa yli 20 vuotta sitten, sen käyttö ovulaation laukaisemiseen ei ollut mahdollista ennen kuin GnRH-antagonistit otettiin käyttöön aivolisäkkeen suppressioon. Toisin kuin hCG-laukaisu, GnRHa-laukaisulle on tunnusomaista samanaikainen LH- ja FSH-aalto, joka on samanlainen kuin luonnollinen ovulaatio. Varhaiset tulokset GnRHa:n laukaisemisesta olivat pettymys, kuten useissa RCT:issä raportoitiin, joissa havaittiin korkeampia raskauden menetyksiä ja alhaisempia jatkuvia raskauksia. Myöhemmin tulokset paranivat dramaattisesti sen jälkeen, kun luteaalin tuen tehostamiseksi otettiin käyttöön mukautetut hoito-ohjelmat. Engmann et al (2008) keskeinen tutkimus sisälsi potilaita, joilla oli korkea vaste ensimmäisen IVF-syklin aikana, ja potilaita, joilla oli korkea vaste edellisessä syklissä. Kirjoittajat eivät raportoineet yhtään OHSS-tapausta potilailla, joille tehtiin GnRHa-laukaisu yhdessä tehostetun estrogeeni- ja progesteronilisähoidon kanssa, samalla kun lisääntymistulos oli vertailukelpoinen HCG-laukaisua saaneiden potilaiden kanssa. Lisäksi GnRHa:n laukaisun lisääntyneen turvallisuuden on raportoitu munasolujen luovuttajien keskuudessa useissa raporteissa. Toinen hyvin suunniteltu RCT rekrytoi potilaita, joilla oli OHSS-riskitekijöitä (PCOS sekä oligo/menorrea) ja jakoi heidät edelleen laukaisevana päivänä "matalaksi" vs. "korkeaksi" OHSS-riskiksi heidän todellisen munasarjavasteensa mukaan. Nämä tutkijat korostivat sitä tosiasiaa, että ennen stimulaatiota luokittelu korkeavasteiseksi ei optimaalisesti korreloi todellisen vasteen kanssa hormonaaliseen stimulaatioon. Siksi on tarpeen erottaa toisistaan ​​a) kliinisiin, laboratorio- ja ultraääniparametreihin perustuva stimulaatiota edeltävä arviointi (kuten aikaisempi OHSS, anti-müllerian hormoni (AMH) ja antral follikkelimäärä (AFC), vastaavasti) ja b) todellinen vaste arvioituna värvättyjen follikkelien lukumäärän ja koon sekä seerumin estradiolipitoisuuden perusteella. Toinen näkyvä trendi ART:ssa viime vuosina on ollut kaksoislaukaisun käyttöönotto, joka sisältää GnRHa:n ja hCG:n yhdistelmän liipaisuun. Tämä hoito-ohjelma saa aikaan samanaikaisia ​​GnRHa:n LH- ja FSH-aaltoja, jotka muistuttavat fysiologista ovulaation laukaisemista, yhdessä hCG:n jatkuvan LH:n kaltaisen aktiivisuuden kanssa, joka stimuloi keltasolua erittämään riittävästi hormonaalista endometriumin tukea. Esittelystään lähtien kaksoislaukaisu on kasvattanut suosiota retrospektiivisissä tutkimuksissa saavutettujen erinomaisten tulosten ansiosta sekä normaalien että korkeavasteisten keskuudessa. Griffin et al, 2012 raportoivat, että korkean vasteen saaneiden joukossa heidän kaksoistriggereillä (GnRHa plus 1 000 IU hCG) oli huomattavasti korkeampi elävänä syntyvyys (52,9 % vs. 30,9 %). implantaatioaste (41,9 % vs. 22,1 %) ja kliininen raskausaste (58,8 % vs. 36,8 %) verrattuna pelkkään GnRHa:han ilman suurempaa OHSS-riskiä. Laaja retrospektiivinen tutkimus, johon osallistui 376 normaalin vasteen omaavaa potilasta, joilla oli 378 sykliä loppuun, johti merkittävästi korkeampaan implantaatioon (29,6 % vs. 18,4 %), kliiniseen raskauteen (50,7 % vs. 40,1 %), ja elävänä syntyneet (41,3 % vs. 30,4 %) käytettäessä hCG:tä (6 500 IU) yhdessä GnRH-agonistin kanssa verrattuna pelkkään hCG:hen. Lisäksi kaksoislaukaisu havaittiin tehokkaaksi menetelmäksi parantaa munasolujen lopullista kypsymistä potilailla, joilla oli korkea epäkypsien munasolujen määrä, ja potilailla, joilla on alhainen määrä oosyyttejä per ovulaation edeltävien follikkelien lukumäärä. Tietojemme mukaan kaksoislaukaisujen vaikutuksesta IVF-tulokseen ei ole raportoitu huonosti reagoivien joukossa tai OHSS:n esiintymisestä munasolun luovuttajilla. Lisäksi rohkaisevista takautuvasta raportista huolimatta mahdollisista kaksoiskäynnistämistä koskevista RCT-tutkimuksista ei ole raportoitu tähän mennessä. Tämän ehdotetun tutkimuksen tavoitteena on verrata kaksoiskäynnistyksen ja tavanomaisen laukaisun tehokkuutta kolmen IVF-populaation (korkean, normaalin ja huonon vasteen) sekä munasolun luovuttajien kesken. Nykyinen ehdotus sisältää kolme erilaista protokollaa, jotka toteutetaan neljässä populaatiossa erillisissä samanaikaisissa RCT:issä:

1. Kaksoislaukaisu 1 000 yksiköllä hCG vs. pelkkä GnRH-agonisti korkean vasteen omaavilla IVF-potilailla ja munasolun luovuttajilla.
2. Kaksoislaukaisu vs. 5000 yksikköä hCG normaaleissa vasteissa
3. Kaksoisliipaisu vs. 10000 yksikköä hCG huonosti reagoivilla