Эффективность и безопасность препаратов, используемых для стимуляции овуляции

Реакция фолликулов яичников на контролируемую гиперстимуляцию яичников (КГЯ) гонадотропинами сильно различается у разных пациенток и даже от цикла к циклу у одной и той же пациентки. Достижение идеального фолликулярного ответа имеет решающее значение для успеха вспомогательной репродукции (ВРТ). С первых лет АРТ пациентов классифицировали как «плохих», «нормальных» и «высоких» респондеров. Хотя эти термины широко используются в исследованиях и в повседневной клинической практике, их точные определения не полностью согласованы. Различение их было основано на различных показателях овариального резерва. Первое описание слабого респондента появилось в 1983 году, а первые международные согласованные критерии для плохо реагирующего (Болонские критерии) были опубликованы в 2011 году. Плохо реагирующие, как правило, демонстрируют неадекватную реакцию на гормональную стимуляцию и снижение репродуктивного исхода. В отличие от слабоответивших, высокоответившие характеризуются преувеличенной реактивностью яичников, что сопровождается более высоким риском синдрома гиперстимуляции яичников (СГЯ). В большинстве клиник ЭКО «нормальные респонденты» составляют большинство их пациентов. Эти пациенты характеризуются адекватным ответом на стимуляцию гонадотропинами, относительно низким риском СГЯ и низкой частотой отмены. Однако даже при их относительно хорошем прогнозе по-прежнему важно разработать методы лечения с высокой эффективностью, более низкой частотой многоплодных родов и более низкой частотой осложнений. Кроме того, доноры яйцеклеток представляют собой уникальную группу пациентов с особыми характеристиками и проблемами. Донорство яйцеклеток оказалось эффективным методом лечения различных форм бесплодия. Тем не менее, доноры яйцеклеток представляют собой молодое население со значительным риском СГЯ. Кроме того, исследования, касающиеся этой популяции, дают идеальную возможность определить влияние различных триггерных схем на имплантацию (эндометриальный эффект) по сравнению с эффектами, относящимися только к когорте ооцитов (фолликулярный эффект). В эпоху доказательной медицины и с особым акцентом на снижение рисков ЭКО (главным образом СГЯ и многоплодной беременности) очень важно найти оптимальные и безопасные схемы индукции и запуска овуляции для каждой популяции пациенток. Использование агонистов ГнРГ (аГнРГ) среди пациентов с высоким ответом для уменьшения или устранения СГЯ является примером важного прорыва в клиническом ведении пациентов с ЭКО. Хотя более 20 лет назад было показано, что триггер ГнРГ так же эффективен, как хорионический гонадотропин человека (ХГЧ) в индукции созревания ооцитов, его использование для запуска овуляции было невозможно до появления антагонистов ГнРГ для подавления гипофиза. В отличие от триггера ХГЧ, триггер ГнРГ характеризуется одновременным выбросом ЛГ и ФСГ, подобно естественной овуляции. Ранние результаты с триггером GnRHa были неутешительными, как сообщалось в нескольких РКИ, где наблюдались более высокие показатели невынашивания беременности и более низкие показатели продолжающихся беременностей. Впоследствии результаты значительно улучшились после принятия скорректированных схем для усиления лютеиновой поддержки. Основное исследование, проведенное Engmann et al (2008), включало пациентов с высоким ответом во время их первого цикла ЭКО и пациентов с высоким ответом в предыдущем цикле в анамнезе. Авторы не сообщили о случаях СГЯ у тех пациенток, которым была проведена триггерная терапия аГнРГ вместе с усиленной добавкой эстрогена и прогестерона, при сохранении репродуктивного результата, сравнимого с теми, кто получал триггерную терапию ХГЧ. Кроме того, в нескольких отчетах сообщалось о повышенной безопасности запуска триггера GnRHa среди доноров яйцеклеток. В другом хорошо спланированном РКИ были отобраны пациентки с факторами риска СГЯ (СПКЯ, а также олиго/аменорея) и дополнительно дифференцированы их в день триггера на «низкий» и «высокий» риск СГЯ в соответствии с их фактической реакцией яичников. Эти исследователи подчеркнули тот факт, что классификация до стимуляции как высокая реакция не оптимально коррелирует с фактической реакцией на гормональную стимуляцию. Следовательно, необходимо различать: а) оценку до стимуляции, основанную на клинических, лабораторных и ультразвуковых параметрах (таких как предыдущий СГЯ, антимюллеровский гормон (АМГ) и количество антральных фолликулов (АФК) соответственно) и б) фактический ответ оценивали по количеству и размеру рекрутированных фолликулов и концентрации эстрадиола в сыворотке. Другой заметной тенденцией в АРТ в последние годы стало введение двойного запуска, который включает комбинацию аГнРГ и ХГЧ для запуска. Этот режим создает одновременные всплески ЛГ и ФСГ с помощью аГнРГ, что напоминает физиологический запуск овуляции, вместе с устойчивой ЛГ-подобной активностью ХГЧ, который стимулирует желтое тело выделять достаточную гормональную поддержку эндометрия. С момента своего появления двойной триггер набирает популярность благодаря выдающимся результатам ретроспективных исследований как среди пациентов с нормальным, так и с высоким ответом. Griffin et al, 2012 сообщили, что среди лиц с высоким ответом в группе с двойным триггером (аГнРГ плюс 1000 МЕ ХГЧ) уровень живорождения был значительно выше (52,9% против 30,9%). частота имплантации (41,9% против 22,1%) и частота клинической беременности (58,8% против 36,8%) по сравнению с только GnRHa, без более высокого риска для OHSS. В крупном ретроспективном исследовании, включавшем 376 пациенток с нормальным ответом на лечение с 378 завершенными циклами, наблюдалось значительно более высокое число имплантаций (29,6% против 18,4%), клиническая беременность (50,7% против 40,1%), и живорождения (41,3% против 30,4%) показатели с ХГЧ (6500 МЕ) вместе с агонистом ГнРГ по сравнению с одним ХГЧ. Кроме того, двойной триггер был признан эффективным методом улучшения окончательного созревания ооцитов у пациенток с высокой долей незрелых ооцитов и у пациенток с низким количеством извлеченных ооцитов на число преовуляторных фолликулов. Насколько нам известно, нет сообщений о влиянии двойного триггера на исход ЭКО среди плохо ответивших или о возникновении СГЯ у доноров яйцеклеток. Более того, несмотря на обнадеживающие ретроспективные отчеты, до настоящего времени не сообщалось о проспективных РКИ по двойному триггеру. Целью предлагаемого в настоящее время исследования является сравнение эффективности двойного триггера и обычного триггера среди трех популяций ЭКО (высокий, нормальный и плохой ответ), а также доноров яйцеклеток. Текущее предложение включает три разных протокола, которые будут реализованы в четырех популяциях в отдельных одновременных РКИ:

1. Двойной триггер с 1000 единиц ХГЧ по сравнению с монотерапией агонистом ГнРГ у пациентов с высоким ответом на ЭКО и у доноров яйцеклеток.
2. Двойной триггер против 5000 единиц ХГЧ у нормальных респондеров
3. Двойной триггер по сравнению с 10000 единиц ХГЧ у пациентов с плохой реакцией