배란 촉진에 사용되는 약물의 효능 및 안전성

고나도트로핀을 사용한 제어된 난소과자극(COH)에 대한 난소 난포 반응성은 환자마다, 심지어 동일한 환자에 대해 주기마다 매우 다양합니다. 이상적인 난포 반응을 달성하는 것은 보조 생식 치료(ART)의 성공에 매우 중요합니다. ART 초기부터 환자는 '나쁨', '정상' 또는 '높은' 응답자로 분류되었습니다. 이러한 용어는 연구 및 일상적인 임상 실습에서 널리 사용되지만 정확한 정의는 완전히 일치하지 않습니다. 그것들을 구별하는 것은 난소 예비력의 다양한 척도를 기반으로 합니다. 열악한 응답자에 대한 첫 번째 설명은 1983년에 발생했으며, 열악한 응답자에 대한 최초의 국제 합의 기준(볼로냐 기준)은 2011년에 발표되었습니다. 반응이 좋지 않은 사람은 일반적으로 호르몬 자극에 대한 반응이 부적절하고 생식 결과가 감소합니다. 불량한 반응자와 달리, 높은 반응자는 난소과자극증후군(OHSS)에 대한 더 높은 위험과 함께 과장된 난소 반응성을 특징으로 합니다. 대부분의 IVF 클리닉에서 "정상 반응자"는 대부분의 환자를 구성합니다. 이 환자들은 고나도트로핀 자극에 대한 적절한 반응, OHSS에 대한 상대적으로 낮은 위험 및 낮은 취소율을 특징으로 합니다. 그러나 상대적으로 예후가 좋더라도 효능이 높고 다태아 발생률이 낮으며 합병증 발생률이 낮은 치료제 개발이 여전히 중요하다. 또한 난자 기증자는 특별한 특성과 어려움을 가진 독특한 환자 집단입니다. 난자 기증은 다양한 형태의 불임 치료를 위한 효과적인 치료 옵션임이 입증되었습니다. 그러나 난자 기증자는 상당한 OHSS 위험이 있는 젊은 인구입니다. 또한, 이 집단에 관한 연구는 난모세포 집단에만 기인한 것(난포 효과)에서 착상(자궁내막 효과)에 대한 다양한 유발 요법의 효과를 결정할 수 있는 이상적인 기회를 제공합니다. 증거 기반 의학의 시대에 IVF 위험(주로 OHSS 및 다태임신)을 줄이는 데 특히 중점을 두고 있으므로 각 환자 집단에 대해 최적의 안전한 배란 유도 및 유발 요법을 찾는 것이 매우 중요합니다. OHSS를 줄이거나 제거하기 위해 고반응자 사이에서 유발되는 GnRH 작용제(GnRHa)의 사용은 IVF 환자의 임상 관리에서 중요한 돌파구의 예입니다. GnRHa 트리거링은 20년 이상 전에 난모세포 성숙을 유도하는 데 있어 인간 융모성 성선자극호르몬(hCG)만큼 효과적인 것으로 나타났지만, 뇌하수체 억제를 위한 GnRH 길항제가 도입되기 전까지는 배란을 유발하기 위한 GnRHa 트리거링의 사용이 불가능했습니다. hCG 트리거링과 달리 GnRHa 트리거링은 자연 배란과 유사한 LH 및 FSH 동시 급증을 특징으로 합니다. GnRHa 촉발에 대한 초기 결과는 낙태률이 더 높고 진행 중인 임신률이 더 낮은 여러 RCT에서 보고된 바와 같이 실망스러웠습니다. 결과적으로 황체 지지를 강화하기 위해 조정된 요법을 채택한 후 결과가 극적으로 개선되었습니다. Engmann 등(2008)의 중추 연구에는 첫 번째 IVF 주기 동안 반응이 높은 환자와 이전 주기에서 반응이 높은 환자가 포함되었습니다. 저자는 강화된 에스트로겐 및 프로게스테론 보충과 함께 GnRHa 유발을 겪은 환자에서 OHSS 사례를 보고하지 않았으며 HCG 유발을 받은 환자와 비슷한 생식 결과를 유지했습니다. 또한 여러 보고서에서 난자 기증자 사이에서 GnRHa 트리거링의 안전성 증가가 보고되었습니다. 또 다른 잘 설계된 RCT는 OHSS 위험 요인(PCOS 및 핍지/무월경)이 있는 환자를 모집하고 실제 난소 반응에 따라 유발일에 "낮은" 대 "높은" OHSS 위험으로 구분했습니다. 이 연구자들은 높은 반응자로서의 사전 자극 분류가 호르몬 자극에 대한 실제 반응과 최적의 상관 관계가 없다는 사실을 강조했습니다. 따라서 a) 임상, 실험실 및 초음파 매개변수(예: 각각 이전 OHSS, 항뮬러관 호르몬(AMH) 및 전정부 여포 수(AFC))를 기반으로 한 사전 자극 평가와 b) 모집된 난포의 수와 크기 및 혈청 에스트라디올 농도에 의해 평가된 실제 반응. 최근 몇 년 동안 ART의 또 다른 두드러진 추세는 트리거링을 위해 GnRHa와 hCG의 조합을 포함하는 이중 트리거링의 도입이었습니다. 이 요법은 GnRHa에 의한 동시 LH 및 FSH 급증을 생성하며 이는 생리학적 배란 유발과 유사하며 hCG의 지속적인 LH 유사 활동과 함께 황체를 자극하여 충분한 호르몬 자궁내막 지원을 배설합니다. 도입 이후 이중 트리거링은 정상 응답자와 고 응답자 모두에서 후 향적 연구에서 뛰어난 결과로 인해 인기를 얻고 있습니다. Griffin et al, 2012는 고반응자 중 이중 트리거 그룹(GnRHa + 1,000 IU hCG)이 상당히 높은 정상 출산율(52.9% 대 30.9%)을 보였다고 보고했습니다. 착상율(41.9% vs. 22.1%), 임상임신율(58.8% vs. 36.8%) OHSS에 대한 더 높은 위험 없이 GnRHa 단독에 비해. 378주기를 완료한 376명의 정상 반응자 환자를 포함한 대규모 후향적 연구에서 상당히 높은 이식(29.6% 대 18.4%), 임상 임신(50.7% 대 40.1%), 및 정상 출산(41.3% vs. 30.4%) hCG 단독과 비교하여 GnRH 작용제와 함께 hCG(6,500 IU) 비율. 또한, 미성숙 난자 비율이 높은 환자와 배란 전 난포 수당 회수된 난자 수가 적은 환자에서 최종 난자 성숙을 개선하는 효율적인 방법으로 이중 트리거링이 발견되었습니다. 우리가 아는 한, 반응이 좋지 않은 사람의 IVF 결과 또는 난자 기증자의 OHSS 발생에 이중 트리거링이 미치는 영향에 대한 보고는 없습니다. 또한 고무적인 회고 보고서에도 불구하고 이중 트리거링에 대한 예상 RCT는 현재까지 보고되지 않았습니다. 현재 제안된 연구의 목적은 난자 기증자뿐만 아니라 세 가지 IVF 집단(높은 응답자, 정상 응답자, 불량한 응답자) 사이에서 이중 트리거링과 기존 트리거링의 효능을 비교하는 것입니다. 현재 제안에는 별도의 동시 RCT에서 4개의 모집단에서 구현될 세 가지 프로토콜이 포함되어 있습니다.

1. 고반응 IVF 환자와 난자 기증자에서 1000 단위 hCG 대 GnRH 작용제 단독으로 이중 트리거링.
2. 정상 반응자에서 이중 트리거링 대 5000 단위 hCG
3. 불량 반응자에서 이중 트리거링 대 10000 단위 hCG