Werkzaamheid en veiligheid van medicatie die wordt gebruikt om ovulatie te stimuleren

Ovariële folliculaire respons op gecontroleerde ovariële hyperstimulatie (COH) met gonadotropines is extreem variabel tussen patiënten en zelfs van cyclus tot cyclus voor dezelfde patiënt. Het bereiken van een ideale folliculaire respons is cruciaal voor het succes van geassisteerde voortplantingsbehandeling (ART). Sinds de beginjaren van ART worden patiënten geclassificeerd als 'slechte', 'normale' of 'hoge' responders. Hoewel deze termen veel worden gebruikt in onderzoek en in de dagelijkse klinische praktijk, bestaat er geen volledige overeenstemming over hun precieze definities. Het onderscheiden ervan is gebaseerd op verschillende maten van ovariële reserve. De eerste beschrijving van een slechte responder vond plaats in 1983 en de eerste internationale consensuscriteria voor slechte responders (de Bologna-criteria) werden gepubliceerd in 2011. Arme responders vertonen over het algemeen een ontoereikende respons op hormonale stimulatie en een verminderde reproductieve uitkomst. In tegenstelling tot arme responders worden high responders gekenmerkt door een overdreven ovariële responsiviteit, vergezeld van een hoger risico op ovarieel hyperstimulatiesyndroom (OHSS). In de meeste IVF-klinieken vormen "normale responders" de meerderheid van hun patiënten. Deze patiënten worden gekenmerkt door een adequate respons op stimulatie met gonadotropines, een relatief laag risico op OHSS en een laag annuleringspercentage. Maar zelfs met hun relatief goede prognose is het nog steeds belangrijk om behandelingen te ontwikkelen met een hoge werkzaamheid, lagere meerlinggeboortecijfers en een lager aantal complicaties. Bovendien vormen eiceldonoren een unieke patiëntenpopulatie met bijzondere kenmerken en uitdagingen. Eiceldonatie is een effectieve behandelingsoptie gebleken voor de behandeling van verschillende vormen van onvruchtbaarheid. Eiceldonoren zijn echter een jonge populatie met een aanzienlijk OHSS-risico. Bovendien bieden studies met betrekking tot deze populatie een ideale gelegenheid om de effecten van verschillende triggerregimes op implantatie (endometriumeffect) te bepalen van die welke alleen aan het oöcytcohort kunnen worden toegeschreven (folliculair effect). In een tijdperk van evidence-based geneeskunde en met speciale nadruk op het verminderen van IVF-risico's (voornamelijk OHSS en zwangerschappen met meerlingen), is het erg belangrijk om optimale en veilige ovulatie-inductie- en triggerregimes te vinden voor elke patiëntenpopulatie. Het gebruik van GnRH-agonist (GnRHa)-triggering onder high-responders om OHSS te verminderen of te elimineren, is een voorbeeld van een belangrijke doorbraak in de klinische behandeling van IVF-patiënten. Hoewel GnRHa-triggering meer dan 20 jaar geleden net zo effectief bleek te zijn als humaan choriongonadotrofine (hCG) bij het induceren van eicelrijping, was het gebruik ervan om ovulatie te triggeren niet mogelijk tot de introductie van GnRH-antagonisten voor onderdrukking van de hypofyse. In tegenstelling tot hCG-triggering, wordt GnRHa-triggering gekenmerkt door gelijktijdige LH- en FSH-pieken, vergelijkbaar met natuurlijke ovulatie. De eerste resultaten met GnRHa-triggering waren teleurstellend, zoals gemeld in verschillende RCT's, waar hogere zwangerschapsverliescijfers en lagere doorgaande zwangerschapscijfers werden waargenomen. Vervolgens werden de resultaten drastisch verbeterd na de goedkeuring van aangepaste regimes om de luteale ondersteuning te verbeteren. Een centrale studie van Engmann et al (2008) omvatte patiënten met een hoge respons tijdens hun eerste IVF-cyclus en patiënten met een voorgeschiedenis van een hoge respons in een eerdere cyclus. De auteurs meldden geen gevallen van OHSS bij die patiënten die GnRHa-triggering ondergingen samen met geïntensiveerde oestrogeen- en progesteron-suppletie, terwijl het reproductieve resultaat vergelijkbaar bleef met degenen die HCG-triggering kregen. Bovendien is in verschillende rapporten verhoogde veiligheid van GnRHa-triggering gemeld bij eiceldonoren. Een andere goed opgezette RCT rekruteerde patiënten met OHSS-risicofactoren (zowel PCOS als oligo/amenorroe) en onderscheidde ze verder op de triggerdag in "laag" vs. "hoog" OHSS-risico op basis van hun daadwerkelijke ovariële respons. Deze onderzoekers benadrukten het feit dat pre-stimulatieclassificatie als een high-responder niet optimaal correleert met de daadwerkelijke respons op hormonale stimulatie. Daarom moet er een onderscheid worden gemaakt tussen a) pre-stimulatiebeoordeling op basis van klinische, laboratorium- en echografische parameters (zoals respectievelijk eerdere OHSS, anti-müller-hormoon (AMH) en antrale follikeltelling (AFC)) en b) de werkelijke respons geëvalueerd door het aantal en de grootte van aangeworven follikels en serumoestradiolconcentratie. Een andere prominente trend in ART in de afgelopen jaren is de introductie van dubbele triggering, waarbij een combinatie van GnRHa plus hCG voor triggering betrokken is. Dit regime creëert gelijktijdige LH- en FSH-pieken door de GnRHa, die lijkt op fysiologische ovulatie-triggering, samen met aanhoudende LH-achtige activiteit van de hCG, die het corpus luteum stimuleert om voldoende hormonale endometriumondersteuning uit te scheiden. Sinds de introductie wint dual triggering aan populariteit dankzij uitstekende resultaten in retrospectieve onderzoeken onder zowel normale als hoge responders. Griffin et al, 2012 rapporteerden dat onder de high responders hun dual-trigger groep (GnRHa plus 1.000 IE hCG) een significant hoger aantal levendgeborenen had (52,9% vs. 30,9%), implantatiepercentage (41,9% versus 22,1%) en klinisch zwangerschapspercentage (58,8% versus 36,8%) in vergelijking met alleen GnRHa, zonder een hoger risico op OHSS. Een grote retrospectieve studie, waaraan 376 patiënten met een normale respons deelnamen met 378 voltooide cycli, resulteerde in een significant hogere implantatie (29,6% vs. 18,4%), klinische zwangerschap (50,7% vs. 40,1%), en levendgeborenen (41,3% vs. 30,4%) met een hCG (6.500 IE) samen met GnRH-agonist, in vergelijking met alleen hCG. Bovendien werd dubbele triggering gevonden als een efficiënte methode om de uiteindelijke eicelrijping te verbeteren bij patiënten met een hoog aantal onrijpe eicellen en bij patiënten met een laag aantal gewonnen eicellen per aantal pre-ovulatoire follikels. Voor zover wij weten, zijn er geen rapporten over het effect van dubbele triggering op de IVF-uitkomst bij arme responders of het optreden van OHSS bij eiceldonoren. Bovendien zijn er, ondanks de bemoedigende retrospectieve rapporten, tot nu toe geen prospectieve RCT's over dubbele triggering gerapporteerd. Het doel van de huidige voorgestelde studie is om de werkzaamheid van dubbele triggering en conventionele triggering te vergelijken tussen de drie IVF-populaties (hoge, normale en slechte responders), evenals eiceldonoren. Het huidige voorstel omvat drie verschillende protocollen, die in vier populaties zullen worden geïmplementeerd in afzonderlijke gelijktijdige RCT's:

1. Dubbele triggering met 1000 eenheden hCG vs. GnRH-agonist alleen bij IVF-patiënten met een hoge respons en bij eiceldonoren.
2. Dubbele triggering versus 5000 eenheden hCG bij normale responders
3. Dubbele triggering versus 10.000 eenheden hCG bij slechte responders