Wirksamkeit und Sicherheit von Medikamenten zur Stimulierung des Eisprungs

Die ovarielle follikuläre Reaktion auf eine kontrollierte ovarielle Hyperstimulation (COH) mit Gonadotropinen ist von Patientin zu Patientin und sogar von Zyklus zu Zyklus bei ein und derselben Patientin extrem unterschiedlich. Das Erreichen einer idealen follikulären Reaktion ist entscheidend für den Erfolg der Behandlung der assistierten Reproduktion (ART). Seit den Anfangsjahren der ART wurden Patienten als „schwache“, „normale“ oder „starke“ Responder klassifiziert. Obwohl diese Begriffe in der Forschung und in der täglichen klinischen Praxis weit verbreitet sind, ist man sich über ihre genauen Definitionen nicht vollständig einig. Ihre Unterscheidung basierte auf verschiedenen Messungen der ovariellen Reserve. Die erste Beschreibung eines „Poor Responder“ erfolgte 1983, und die ersten internationalen Konsenskriterien für „Poor Responder“ (die Bologna-Kriterien) wurden 2011 veröffentlicht. Poor Responder zeigen im Allgemeinen eine unzureichende Reaktion auf die hormonelle Stimulation und ein vermindertes Fortpflanzungsergebnis. Im Gegensatz zu Poor Respondern sind High Responder durch eine übertriebene ovarielle Reaktion gekennzeichnet, begleitet von einem höheren Risiko für ein ovarielles Hyperstimulationssyndrom (OHSS). In den meisten IVF-Kliniken sind „normale Responder“ die Mehrheit ihrer Patienten. Diese Patienten zeichnen sich durch eine angemessene Reaktion auf die Gonadotropin-Stimulation, ein relativ geringes Risiko für OHSS und eine niedrige Abbruchrate aus. Trotz ihrer relativ guten Prognose ist es jedoch immer noch wichtig, Behandlungen mit hoher Wirksamkeit, niedrigeren Mehrlingsgeburtenraten und einer niedrigeren Komplikationsrate zu entwickeln. Darüber hinaus sind Eizellspenderinnen eine einzigartige Patientenpopulation mit besonderen Merkmalen und Herausforderungen. Die Eizellspende hat sich als wirksame Behandlungsoption zur Behandlung verschiedener Formen der Unfruchtbarkeit erwiesen. Eizellspenderinnen sind jedoch eine junge Bevölkerungsgruppe mit einem erheblichen OHSS-Risiko. Darüber hinaus bieten Studien in Bezug auf diese Population eine ideale Gelegenheit, um die Wirkungen verschiedener Auslöseregime auf die Implantation (Endometriumeffekt) von denen zu unterscheiden, die allein auf die Oozytenkohorte zurückzuführen sind (Follikeleffekt). In einer Ära der evidenzbasierten Medizin und mit besonderem Schwerpunkt auf der Reduzierung von IVF-Risiken (hauptsächlich OHSS und Mehrlingsschwangerschaften) ist es sehr wichtig, optimale und sichere Ovulationsinduktions- und Auslöseschemata für jede Patientenpopulation zu finden. Die Verwendung von GnRH-Agonisten (GnRHa)-Triggern bei Patienten mit hohem Ansprechen, um OHSS zu reduzieren oder zu eliminieren, ist ein Beispiel für einen wichtigen Durchbruch in der klinischen Behandlung von IVF-Patienten. Obwohl sich die Auslösung von GnRHa vor mehr als 20 Jahren als ebenso wirksam wie humanes Choriongonadotropin (hCG) bei der Induktion der Oozytenreifung erwiesen hat, war seine Verwendung zur Auslösung des Eisprungs bis zur Einführung von GnRH-Antagonisten zur Unterdrückung der Hypophyse nicht möglich. Im Gegensatz zur hCG-Triggerung ist die GnRHa-Triggerung durch gleichzeitige LH- und FSH-Anstiege gekennzeichnet, ähnlich wie beim natürlichen Eisprung. Frühe Ergebnisse mit GnRHa-Triggerung waren enttäuschend, wie in mehreren RCTs berichtet wurde, in denen höhere Schwangerschaftsverlustraten und niedrigere anhaltende Schwangerschaftsraten beobachtet wurden. Anschließend wurden die Ergebnisse nach der Einführung angepasster Therapien zur Verbesserung der Lutealunterstützung dramatisch verbessert. Eine zulassungsrelevante Studie von Engmann et al. (2008) umfasste Patienten mit hohem Ansprechen während ihres ersten IVF-Zyklus und Patienten mit einem hohen Ansprechen in der Vorgeschichte in einem früheren Zyklus. Die Autoren berichteten über keine Fälle von OHSS bei den Patienten, die sich einer GnRHa-Triggerung zusammen mit einer intensivierten Östrogen- und Progesteron-Supplementierung unterzogen, während sie ein vergleichbares Fortpflanzungsergebnis wie bei Patienten unter HCG-Triggerung beibehielten. Darüber hinaus wurde in mehreren Berichten über eine erhöhte Sicherheit der GnRHa-Auslösung bei Eizellspendern berichtet. Eine weitere gut konzipierte RCT rekrutierte Patientinnen mit OHSS-Risikofaktoren (PCOS sowie Oligo/Amenorrhoe) und differenzierte sie am auslösenden Tag weiter in „niedriges“ vs. „hohes“ OHSS-Risiko gemäß ihrer tatsächlichen ovariellen Reaktion. Diese Forscher betonten die Tatsache, dass die Einstufung als High Responder vor der Stimulation nicht optimal mit der tatsächlichen Reaktion auf die hormonelle Stimulation korreliert. Daher muss unterschieden werden zwischen a) der Beurteilung vor der Stimulation basierend auf klinischen, Labor- und Ultraschallparametern (wie z. B. früheres OHSS, Anti-Müller-Hormon (AMH) bzw. Antrumfollikelzahl (AFC) und b) der tatsächliches Ansprechen, bewertet anhand der Anzahl und Größe der rekrutierten Follikel und der Östradiolkonzentration im Serum. Ein weiterer wichtiger Trend in der ART in den letzten Jahren war die Einführung des dualen Triggerns, bei dem eine Kombination aus GnRHa und hCG zum Triggern verwendet wird. Dieses Regime erzeugt gleichzeitige LH- und FSH-Anstiege durch das GnRHa, was der physiologischen Auslösung des Eisprungs ähnelt, zusammen mit einer anhaltenden LH-ähnlichen Aktivität des hCG, das das Corpus luteum stimuliert, um eine ausreichende hormonelle Unterstützung des Endometriums auszuscheiden. Seit seiner Einführung hat das duale Triggering aufgrund hervorragender Ergebnisse in retrospektiven Studien sowohl bei Normal- als auch bei High-Respondern an Popularität gewonnen. Griffin et al., 2012, berichteten, dass unter den High-Respondern ihre Dual-Trigger-Gruppe (GnRHa plus 1.000 IE hCG) eine signifikant höhere Lebendgeburtenrate aufwies (52,9 % vs. 30,9 %). Implantationsrate (41,9 % vs. 22,1 %) und klinische Schwangerschaftsrate (58,8 % vs. 36,8 %) im Vergleich zu GnRHa allein, ohne höheres Risiko für OHSS. Eine große retrospektive Studie, die 376 Patienten mit normalem Ansprechen und 378 abgeschlossenen Zyklen umfasste, führte zu einer signifikant höheren Implantation (29,6 % vs. 18,4 %), klinischer Schwangerschaft (50,7 % vs. 40,1 %), und Lebendgeburt (41,3 % vs. 30,4 %) Raten mit einem hCG (6.500 IE) zusammen mit GnRH-Agonisten im Vergleich zu hCG allein. Darüber hinaus wurde die duale Triggerung als effiziente Methode zur Verbesserung der endgültigen Oozytenreifung bei Patientinnen mit einer hohen Rate unreifer Oozyten und bei Patientinnen mit einer geringen Anzahl entnommener Oozyten pro Anzahl präovulatorischer Follikel gefunden. Nach unserem besten Wissen gibt es keine Berichte über die Auswirkungen der dualen Auslösung auf das IVF-Ergebnis bei Patientinnen mit schlechtem Ansprechen oder das Auftreten von OHSS bei Eizellspenderinnen. Darüber hinaus wurden trotz der ermutigenden retrospektiven Berichte bisher keine prospektiven RCTs zum dualen Triggering berichtet. Das Ziel der derzeit vorgeschlagenen Studie ist es, die Wirksamkeit der dualen Triggerung und der konventionellen Triggerung unter den drei IVF-Populationen (High, Normal und Poor Responder) sowie Eizellspenderinnen zu vergleichen. Der aktuelle Vorschlag umfasst drei verschiedene Protokolle, die in vier Populationen in separaten simultanen RCTs implementiert werden:

1. Doppeltriggerung mit 1000 Einheiten hCG vs. GnRH-Agonist allein bei IVF-Patienten mit hohem Ansprechen und bei Eizellspenderinnen.
2. Doppeltriggerung vs. 5000 hCG-Einheiten bei normalen Respondern
3. Doppeltriggerung vs. 10.000 hCG-Einheiten bei Patienten mit schlechtem Ansprechen