進行性固形腫瘍患者における経口 TP-0903 (AXL キナーゼの新規阻害剤) の最初のヒト研究
進行性固形腫瘍の患者に 21 日間毎日投与された経口 TP-0903 の第 1a/1b 相、ファースト イン ヒューマン、非盲検、用量漸増、安全性、薬物動態、および薬力学研究
TP-0903 は、AXL キナーゼを標的とし、進行がんに関連する間葉表現型を逆転させる新しい経口阻害剤です。 前臨床研究では、in vitro および in vivo 研究の両方で、さまざまな種類の腫瘍に対する単剤としての TP-0903 の有望な抗腫瘍活性が示されています。
このファースト イン ヒューマンの第 1a 相試験は、進行性固形腫瘍の患者に経口投与された TP-0903 の最大耐用量 (MTD) を特定し、TP-0903 の安全性プロファイルと推奨される第 2 相用量 (RP2D) を特定するために実施されます。 . MTD が確立されると、特定の腫瘍タイプ (少なくとも安定した疾患 (すなわち、少なくとも 2 サイクル (8免疫療法の EGFR+ 非小細胞肺がん [NSCLC] であり、少なくとも安定した疾患 (すなわち、RECIST v1.1 に従って記録された SD、PR、または CR が 2 ライン以下の口腔TKI（患者がEGFR TKIで現在の進行を明確に示している限り、以前の化学療法±免疫療法は許可されます。）、標準治療が残っていないBRAF、KRAS、またはNRAS変異の結腸直腸癌[CRC]、持続性/プラチナ難治性/耐性であり、以前の治療のラインがいくつもあった再発性卵巣がん、および免疫療法または組み合わせBRAF / MEK阻害剤に反応しなかったBRAF変異黒色腫）は、フェーズのMTDに登録されます1b 研究。 これらの追加コホートのそれぞれに登録された患者から収集されたデータは、安全性を確認し、潜在的なバイオマーカーを探索し、TP-0903 が重度の前治療を受けた患者の特定のグループに投与された場合、または免疫療法またはチロシンキナーゼ阻害剤 (TKI)。
この研究では、安全性、薬物動態、薬力学、および予備的な抗腫瘍活性プロファイルを調査します。
調査の概要
詳細な説明
これは、28 日間のうち最初の 21 日間、1 日 1 回投与される TP-0903 の第 1a/1b 相、first-in-human、非盲検、用量漸増、安全性、薬物動態、および薬力学研究です。
この調査には 2 つのフェーズがあります。 フェーズ1a（用量漸増）では、3人の患者の連続コホートが、MTDが確立されるまで漸増用量で治療されます。 用量制限毒性（DLT）がない場合、修正フィボナッチ用量漸増スキームを使用して用量を増加させます。
MTD が確立されると、MTD 拡大安全コホートで投与された用量の平均に基づいて、投与量が BSA 依存型から均一用量に変更されます。 MTD が確立されると、Ph 1b (拡張) で、それぞれ特定の腫瘍タイプを持つ最大 20 人の患者 (合計で最大 100 人の追加患者) の 5 つの追加コホートが安全性を確認し、潜在的なバイオマーカーを探索するために MTD 用量レベルで登録される可能性があります。 、および TP-0903 を重度の前治療を受けた患者の特定のグループに投与した場合、または免疫療法またはチロシンキナーゼ阻害剤 (TKI) と組み合わせて投与した場合の活性の潜在的なシグナルを評価します。 これら 5 つの拡大コホートのそれぞれの 10 人の患者は、投与前および投与後の腫瘍生検を受けることに同意する必要があります。 これらの生検を受けるすべての患者は、「生検コホート」 (フェーズ 1b) を構成します。
重大な治療関連毒性または進行性疾患の証拠なしに 4 週間の治療サイクルを首尾よく完了した患者は、同じ用量および投与スケジュールで治療を受け続けることが許可されます。
研究の種類
入学 (実際)
段階
- フェーズ 1
連絡先と場所
研究場所
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Arizona
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Phoenix、Arizona、アメリカ、85054
- Mayo Clinic Arizona
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Scottsdale、Arizona、アメリカ、85258
- HonorHealth Research Institute
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Colorado
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Denver、Colorado、アメリカ、80045
- University of Colorado Denver
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Denver、Colorado、アメリカ、80218
- US Oncology - Rocky Mountain Cancer Centers, LLP (RMCC)
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Florida
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Jacksonville、Florida、アメリカ、32224
- Mayo Clinic Florida
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Miami、Florida、アメリカ、33176
- Miami Cancer Institute
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Kansas
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Fairway、Kansas、アメリカ、66205
- University of Kansas Cancer Center
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Minnesota
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Rochester、Minnesota、アメリカ、55905
- Mayo Clinic Rochester
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Oregon
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Eugene、Oregon、アメリカ、97401
- US Oncology - Willamette Valley Cancer Institute and Research Center
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Texas
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Austin、Texas、アメリカ、78705
- US Oncology - Texas Oncology Austin
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Dallas、Texas、アメリカ、75390
- University of Texas Southwestern Medical Center
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Fort Worth、Texas、アメリカ、76104
- US Oncology - Texas Oncology - Fort Worth
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San Antonio、Texas、アメリカ、78229
- University of Texas Science Center at San Antonio (UTHSCSA)
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Tyler、Texas、アメリカ、75702
- US Oncology - Texas Oncology - Tyler
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Virginia
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Fairfax、Virginia、アメリカ、22031
- US Oncology - Virginia Cancer Specialists (VCS)
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Wisconsin
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Milwaukee、Wisconsin、アメリカ、53226
- Medical College of Wisconsin
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参加基準
適格基準
就学可能な年齢
健康ボランティアの受け入れ
説明
包含基準:
研究への参加資格を得るには、患者は以下の選択基準をすべて満たす必要があります。
第 1a 相試験に登録された患者は、次の条件を満たす必要があります。
- -進行性転移性または進行性固形腫瘍の組織学的に確認された診断を受けている
- 自分の状態に臨床的利益をもたらすことが知られている確立された治療法に抵抗性または不耐性である
-フェーズ1b研究に登録された患者は、次の腫瘍タイプのいずれかの基準を満たす必要があります:
- -少なくとも安定した疾患の最良の文書化された反応を達成した後に進行した腫瘍を持っている（すなわち、SD、PR、またはCRが少なくとも2サイクル（8週間）の免疫療法後にiRECISTに従って文書化されており、このタイプの治療に適切であると感じられている*
- -EGFR + NSCLCを持ち、少なくとも安定した疾患の最良の文書化された反応（すなわち、SD、PR、またはCRがRECIST v1.1に従って文書化された経口TKIの2行以下で文書化され、このタイプに適切であると感じられる）に続く最近の進行を示している治療の* 患者がEGFR TKIで現在の進行を明確に示している限り、以前の化学療法±免疫療法は許可されます。
- 標準治療が残っていないBRAF、KRAS、またはNRAS変異のあるCRCを有する
- -プラチナ不応性/耐性であり、以前の治療のラインがいくつもあった持続性/再発性卵巣癌を有する
- -免疫療法または組み合わせBRAF / MEK阻害剤に反応しなかったBRAF変異黒色腫がある
- -修正されたRECIST v1.1またはiRECISTで概説されているように、1つ以上の腫瘍が測定可能または評価可能である
- -東部共同腫瘍学グループ（ECOG）（世界保健機関[WHO]）のパフォーマンスが1以下である
- -平均余命が3か月以上ある
- 18歳以上であること
- -妊娠検査が陰性であること（出産の可能性のある女性の場合）
許容できる肝機能がある:
ビリルビン ≤1.5x 正常上限 (ULN)
*免疫療法を受けている患者は、ビリルビン値が ULN の 3.0 倍未満である必要があります。
-アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（AST / SGOT）、アラニンアミノトランスフェラーゼ（ALT / SGPT）、およびアルカリホスファターゼ≤2.5x正常上限（ULN）
- 肝転移が存在する場合、≤5x ULN が許可されます。
- 免疫療法を受けている患者は、AST および ALT レベルが 5.0x ULN 未満である必要があります。
許容可能な腎機能を有する：
a. -計算されたクレアチニンクリアランス ≥30 mL/分
許容可能な血液学的状態を有する:
- 顆粒球 ≥1500 細胞/mm3
- 血小板数≧100,000 (plt/mm3)
- ヘモグロビン≧9g/dL
- -尿検査で臨床的に重大な異常がない
許容可能な凝固状態を持っている:
- プロトロンビン時間 (PT) が正常範囲の 1.5 倍以内
- 活性化部分トロンボプラスチン時間 (aPTT) が正常範囲の 1.5 倍以内
- 不妊になるか、適切な避妊方法を使用することに同意します。 -性的に活発な患者とそのパートナーは、効果的な避妊方法（ホルモンまたはバリア法による避妊、または禁欲）を使用する必要があります 研究への参加前および研究参加期間中、および最後の研究薬物投与後少なくとも30日間（を参照）セクション 4.6.3)。 この研究に参加している間に女性が妊娠した場合、または妊娠していると思われる場合は、直ちに主治医に知らせてください。
- -研究に関連する手順の前に、IRB承認のインフォームドコンセントフォームを読んで署名した。 （患者が研究参加のために再スクリーニングされた場合、またはプロトコルの修正により進行中の患者のケアが変更された場合、新しいインフォームドコンセントフォームに署名する必要があります。）
- 5つの拡張コホートのそれぞれに登録された患者は、安全で医学的に可能であれば、事前研究および研究中の生検を検討することをいとわない必要があります。
これらの除外基準のいずれかを満たす患者は、この研究への参加が禁止されます。
- -ニューヨーク心臓協会（NYHA）のクラスIIIまたはIV、心疾患、1日目の過去6か月以内の心筋梗塞、不安定な不整脈、または心電図（ECG）または心臓ストレステスト中の虚血の証拠がある 14日以内1日目（付録C）
- -修正されたQT間隔（QTcF、フリデリシア法）が男性で450ミリ秒以上、女性で470ミリ秒以上である
- 抗けいれん療法を必要とする発作性疾患がある
- -症候性の中枢神経系転移性疾患または放射線療法、手術、またはステロイドの用量の増加などの局所療法を必要とする疾患の存在 1日目前の2週間以内
- -低酸素血症を伴う重度の慢性閉塞性肺疾患がある（安静時O2飽和度が88％以下の呼吸室空気と定義）
- -1日目の前2週間以内に、診断手術以外の大手術を受けた
- 活動的で制御されていない細菌、ウイルス、または真菌感染症があり、全身療法が必要
- 妊娠中または授乳中
-放射線療法、手術、化学療法、または治験療法による治療を28日以内または5半減期のいずれか早い方で受けた 研究登録前（ニトロソウレアまたはマイトマイシンCの場合は6週間）
a. この除外基準は、MTD の拡張コホートに登録されている EGFR+ NSCLC または免疫療法抵抗性腫瘍の患者には適用されません。
- このプロトコルで必要な手順に従うことを望まない、または従うことができない
- -ヒト免疫不全ウイルス（HIV）、B型肝炎、またはC型肝炎に感染していることがわかっている.現在活動していない慢性肝炎の病歴がある患者は適格です
- -研究者および/またはスポンサーの意見でプロトコルの目的を損なう可能性のある重篤な非悪性疾患（例、水腎症、肝不全、またはその他の状態）がある
- 現在、他の治験薬を受け取っている
- 類似の構造化合物、生物剤、または製剤に対してアレルギー反応を示したことがある
- -吸収を損なう可能性がある、または吸収不良による下痢を伴う短腸症候群を引き起こす可能性がある消化管への重大な手術を受けた
- -スルホンアミドに対する重度の副作用（例、過敏反応、アナフィラキシー）の病歴がある
- -免疫療法またはTKIレジメンとTP-0903を併用する予定の患者は、現在高用量のステロイドを服用していてはなりません（つまり、プレドニゾンの15 mg /日とほぼ同等の生理学的用量）
研究計画
研究はどのように設計されていますか？
デザインの詳細
- 主な目的：処理
- 割り当て：非ランダム化
- 介入モデル：並列代入
- マスキング：なし（オープンラベル）
武器と介入
参加者グループ / アーム |
介入・治療 |
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実験的：進行性固形腫瘍
フェーズ 1a 28 日サイクルの 1 ～ 21 日目に TP-0903 を 1 日 1 回経口投与 そして フェーズ 1b - MTD が確認されたら、MTD 拡大安全性コホートで投与される用量の平均に基づいて、28 日サイクルごとの 1 ～ 21 日目に TP-0903 の一定用量を 1 日単回経口投与します。 |
AXLキナーゼを標的とし、進行がんに関連する間葉表現型を逆転させる新規経口阻害剤
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実験的：EGFR+ NSCLC
フェーズ 1b - MTD が確認されたら、MTD 拡大安全性コホートで投与される用量の平均に基づいて、28 日サイクルごとの 1 ～ 21 日目に TP-0903 の一定用量を 1 日単回経口投与します。
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AXLキナーゼを標的とし、進行がんに関連する間葉表現型を逆転させる新規経口阻害剤
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実験的：BRAF、KRAS、または NRAS 変異型 CRC
フェーズ 1b - MTD が確認されたら、MTD 拡大安全性コホートで投与される用量の平均に基づいて、28 日サイクルごとの 1 ～ 21 日目に TP-0903 の一定用量を 1 日単回経口投与します。
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AXLキナーゼを標的とし、進行がんに関連する間葉表現型を逆転させる新規経口阻害剤
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実験的：持続性/再発性卵巣がん
フェーズ 1b - MTD が確認されたら、MTD 拡大安全性コホートで投与される用量の平均に基づいて、28 日サイクルごとの 1 ～ 21 日目に TP-0903 の一定用量を 1 日単回経口投与します。
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AXLキナーゼを標的とし、進行がんに関連する間葉表現型を逆転させる新規経口阻害剤
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実験的：BRAF変異黒色腫
フェーズ 1b - MTD が確認されたら、MTD 拡大安全性コホートで投与される用量の平均に基づいて、28 日サイクルごとの 1 ～ 21 日目に TP-0903 の一定用量を 1 日単回経口投与します。
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AXLキナーゼを標的とし、進行がんに関連する間葉表現型を逆転させる新規経口阻害剤
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この研究は何を測定していますか？
主要な結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
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用量制限毒性 (DLT) の発生率と治療緊急有害事象
時間枠：サイクル 1 (1 日目から 28 日目まで)
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DLT は、サイクル 1 内で観察される次のイベントのいずれかとして定義されます。 グレード3以上の発熱性好中球減少症、連続7日以上のグレード4のANC、グレード4の血小板減少症または臨床的に重大な出血を伴うグレード3の血小板減少症、または血小板輸血を必要とするグレード3または4の非血液学的有害事象（吐き気、嘔吐、下痢を含む）、最適な医学的管理にもかかわらず48時間以上続く電解質の不均衡、治療の緊急の有害事象または関連する重度の臨床検査値による2週間以上の投与遅延 |
サイクル 1 (1 日目から 28 日目まで)
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二次結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
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経口TP-0903のゼロから無限大までの血漿濃度-時間曲線下面積[AUC(0-inf)]
時間枠：サイクル 1 および 2 (1 日目から 23 日目)
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サイクル 1 の非コンパートメント分析による PK パラメータの導出。
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サイクル 1 および 2 (1 日目から 23 日目)
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経口TP-0903のゼロから最終測定時点までの血漿濃度-時間曲線下面積[AUC(0-last)]
時間枠：サイクル 1 および 2 (1 日目から 23 日目)
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サイクル 1 の非コンパートメント分析による PK パラメータの導出
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サイクル 1 および 2 (1 日目から 23 日目)
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経口TP-0903の最高血漿中濃度（Cmax）
時間枠：サイクル 1 および 2 (1 日目から 23 日目)
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サイクル 1 の非コンパートメント分析による PK パラメータの導出。
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サイクル 1 および 2 (1 日目から 23 日目)
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予測バイオマーカーに対するTP-0903の活性
時間枠：各サイクルの終了 (各サイクルは 28 日) および研究の終了 (治験薬の最終投与から 14 日以内、または治験治療中止の決定から 14 日以内)
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腫瘍組織、PBMC、血漿、および血清のバイオマーカーを評価します。
TP-0903 曝露と探索的バイオマーカーとの薬力学的関係は、Spearman 順位相関統計を使用して定量化されます。
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各サイクルの終了 (各サイクルは 28 日) および研究の終了 (治験薬の最終投与から 14 日以内、または治験治療中止の決定から 14 日以内)
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RECIST v1.1 と iRECIST を使用した客観的奏効率
時間枠：各サイクルの終了 (各サイクルは 28 日) および研究の終了 (治験薬の最終投与から 14 日以内、または治験治療中止の決定から 14 日以内)
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ベースラインの腫瘍評価は、スクリーニング時に実施され、サイクル 2 およびその後の偶数サイクルごとに繰り返されます。
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各サイクルの終了 (各サイクルは 28 日) および研究の終了 (治験薬の最終投与から 14 日以内、または治験治療中止の決定から 14 日以内)
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協力者と研究者
捜査官
- スタディディレクター：Stephen P Anthony, DO、Sumitomo Pharma America, Inc.
研究記録日
主要日程の研究
研究開始 (実際)
一次修了 (実際)
研究の完了 (実際)
試験登録日
最初に提出
QC基準を満たした最初の提出物
最初の投稿 (推定)
学習記録の更新
投稿された最後の更新 (実際)
QC基準を満たした最後の更新が送信されました
最終確認日
詳しくは
本研究に関する用語
キーワード
追加の関連 MeSH 用語
その他の研究ID番号
- TP-0903-101
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