Eerste studie bij mensen van orale TP-0903 (een nieuwe remmer van AXL-kinase) bij patiënten met vergevorderde solide tumoren

Inclusiecriteria:

Om in aanmerking te komen voor deelname aan het onderzoek, moeten patiënten aan alle volgende inclusiecriteria voldoen:

1. Patiënten die deelnemen aan de fase 1a-studie moeten:

   1. Heb een histologisch bevestigde diagnose van gevorderde metastatische of progressieve vaste tumor
   2. Ongevoelig zijn voor, of intolerant zijn voor, gevestigde therapie waarvan bekend is dat deze klinisch voordeel biedt voor hun aandoening

2. Patiënten die deelnemen aan het fase 1b-onderzoek moeten voldoen aan de criteria voor een van de volgende tumortypen:

   1. Hebben tumoren die zijn gevorderd na het bereiken van een best gedocumenteerde respons van ten minste stabiele ziekte (dwz SD, PR of CR gedocumenteerd per iRECIST na ten minste 2 cycli (8 weken) immunotherapie en die geschikt worden geacht voor dit type behandeling *
   2. EGFR+ NSCLC hebben en recente progressie hebben aangetoond na een best gedocumenteerde respons van ten minste stabiele ziekte (dwz SD, PR of CR gedocumenteerd volgens RECIST v1.1 op ≤2 regels orale TKI's en worden geacht geschikt te zijn voor dit type van behandeling* Voorafgaande chemotherapie ± immunotherapie is toegestaan ​​zolang de patiënt duidelijk huidige progressie laat zien op een EGFR TKI.
   3. BRAF-, KRAS- of NRAS-gemuteerde CRC hebben voor wie er geen standaardtherapie meer is
   4. Heeft aanhoudende/terugkerende eierstokkanker die platina-refractair/resistent zou zijn en een aantal eerdere therapielijnen heeft gehad
   5. U heeft een BRAF-gemuteerd melanoom dat niet heeft gereageerd op immunotherapie of een combinatie van een BRAF/MEK-remmer
3. Laat een of meer tumoren meetbaar of evalueerbaar zijn, zoals beschreven in gewijzigd RECIST v1.1 of iRECIST
4. Een Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) (Wereldgezondheidsorganisatie [WHO]) prestatie hebben van ≤1
5. Een levensverwachting hebben van ≥3 maanden
6. Wees ≥18 jaar oud
7. Een negatieve zwangerschapstest hebben (indien vrouw in de vruchtbare leeftijd)

8. Een acceptabele leverfunctie hebben:

   1. Bilirubine ≤1,5x bovengrens van normaal (ULN)

      *Patiënten die immunotherapie krijgen, moeten een bilirubinespiegel <3,0x ULN hebben.

   2. Aspartaataminotransferase (AST/SGOT), alanineaminotransferase (ALT/SGPT) en alkalische fosfatase ≤2,5x bovengrens van normaal (ULN)

      • Als er levermetastasen aanwezig zijn, dan is ≤5x ULN toegestaan.
      • Patiënten die immunotherapie krijgen, moeten ASAT- en ALAT-waarden <5,0 x ULN hebben.

9. Een aanvaardbare nierfunctie hebben:

   A. Berekende creatinineklaring ≥30 ml/min

10. Een aanvaardbare hematologische status hebben:

    1. Granulocyt ≥1500 cellen/mm3
    2. Aantal bloedplaatjes ≥100.000 (plt/mm3)
    3. Hemoglobine ≥9 g/dl
11. Geen klinisch significante afwijkingen hebben bij urineonderzoek

12. Een aanvaardbare stollingsstatus hebben:

    1. Protrombinetijd (PT) binnen 1,5x de normale limieten
    2. Geactiveerde partiële tromboplastinetijd (aPTT) binnen 1,5x de normale limieten
13. Niet-vruchtbaar zijn of akkoord gaan met het gebruik van een adequate anticonceptiemethode. Seksueel actieve patiënten en hun partners moeten een effectieve anticonceptiemethode gebruiken (hormonale of barrièremethode voor anticonceptie; of onthouding) voorafgaand aan deelname aan het onderzoek en voor de duur van deelname aan het onderzoek en gedurende ten minste 30 dagen na de laatste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel (zie paragraaf 4.6.3). Als een vrouw zwanger wordt of vermoedt dat ze zwanger is terwijl ze aan dit onderzoek deelneemt, moet ze haar behandelend arts onmiddellijk op de hoogte stellen.
14. Het door de IRB goedgekeurde formulier voor geïnformeerde toestemming hebben gelezen en ondertekend voorafgaand aan een studiegerelateerde procedure. (In het geval dat de patiënt opnieuw wordt gescreend voor deelname aan het onderzoek of een wijziging van het protocol de zorg voor een lopende patiënt verandert, moet een nieuw formulier voor geïnformeerde toestemming worden ondertekend.)
15. Patiënten die zijn ingeschreven in elk van de vijf uitbreidingscohorten moeten bereid zijn om pre-studie en on-study biopsieën te overwegen, indien veilig en medisch haalbaar, zoals bepaald door lokale interventionele radiologie (3 tot 5 kernmonsters vereist op elk biopsietijdstip)

Patiënten die aan een van deze uitsluitingscriteria voldoen, mogen niet deelnemen aan dit onderzoek:

1. New York Heart Association (NYHA) klasse III of IV, hartaandoening, myocardinfarct in de afgelopen 6 maanden voorafgaand aan Dag 1, onstabiele aritmie, of bewijs van ischemie op elektrocardiogram (ECG) of tijdens Cardiac Stress Testing binnen 14 dagen voorafgaand aan Dag 1 (Bijlage C)
2. Een gecorrigeerd QT-interval hebben (QTcF, methode van Fridericia) van >450 msec bij mannen en >470 msec bij vrouwen
3. U heeft een epileptische aandoening die anticonvulsieve therapie vereist
4. Aanwezigheid van symptomatische gemetastaseerde ziekte van het centrale zenuwstelsel of ziekte die lokale therapie vereist, zoals radiotherapie, chirurgie of toenemende dosis steroïden binnen 2 weken voorafgaand aan dag 1
5. Een ernstige chronische obstructieve longziekte met hypoxemie hebben (gedefinieerd als O2-verzadiging in rust van ≤88% lucht in de ademruimte)
6. Een grote operatie hebben ondergaan, anders dan diagnostische chirurgie, binnen 2 weken voorafgaand aan dag 1
7. Actieve, ongecontroleerde bacteriële, virale of schimmelinfecties hebben die systemische therapie vereisen
8. Zwanger bent of borstvoeding geeft

9. Kreeg een behandeling met bestralingstherapie, chirurgie, chemotherapie of onderzoekstherapie binnen 28 dagen of 5 halfwaardetijden, afhankelijk van wat zich het eerst voordoet, voorafgaand aan deelname aan de studie (6 weken voor nitrosourea of ​​mitomycine C)

   A. Dit uitsluitingscriterium is niet van toepassing op patiënten met EGFR+ NSCLC of immunotherapie-resistente tumoren die zijn ingeschreven in expansiecohorten bij de MTD.

10. Niet bereid of niet in staat zijn om te voldoen aan de procedures vereist in dit protocol
11. Een bekende infectie hebben met het humaan immunodeficiëntievirus (HIV), hepatitis B of hepatitis C. Patiënten met een voorgeschiedenis van chronische hepatitis die momenteel niet actief is, komen in aanmerking
12. Een ernstige, niet-kwaadaardige ziekte hebben (bijv. hydronefrose, leverfalen of andere aandoeningen) die volgens de onderzoeker en/of de sponsor de doelstellingen van het protocol in gevaar kunnen brengen
13. Ontvangt momenteel een andere onderzoeksagent
14. Allergische reacties hebben vertoond op een vergelijkbare structurele verbinding, biologisch middel of formulering
15. Een ingrijpende operatie aan het maagdarmkanaal hebben ondergaan die de absorptie zou kunnen belemmeren of die zou kunnen leiden tot het kortedarmsyndroom met diarree als gevolg van malabsorptie
16. Een voorgeschiedenis hebben van ernstige bijwerkingen (bijv. Overgevoeligheidsreactie, anafylaxie) op sulfonamiden
17. Patiënten die immunotherapie of TKI-regimes plus TP-0903 moeten krijgen, mogen momenteel geen hoge doses steroïden gebruiken (dwz een fysiologische dosis die ongeveer gelijk is aan 15 mg / dag prednison)