Første-i-menneske-studie av oral TP-0903 (en ny hemmer av AXL-kinase) hos pasienter med avanserte solide svulster

Inklusjonskriterier:

For å være kvalifisert for deltakelse i studien, må pasienter oppfylle alle følgende inklusjonskriterier:

1. Pasienter som er registrert i fase 1a-studien må:

   1. Har en histologisk bekreftet diagnose av avansert metastatisk eller progressiv solid tumor
   2. Være refraktær overfor, eller intolerant overfor, etablert terapi kjent for å gi klinisk fordel for deres tilstand

2. Pasienter som er registrert i fase 1b-studien må oppfylle kriterier for en av følgende tumortyper:

   1. Har svulster som har utviklet seg etter å ha oppnådd en best dokumentert respons på minst stabil sykdom (dvs. SD, PR eller CR dokumentert per iRECIST etter minst 2 sykluser (8 uker) med immunterapi og anses å være passende for denne typen behandling *
   2. Har EGFR+ NSCLC og har vist nylig progresjon etter en best dokumentert respons av minst stabil sykdom (dvs. SD, PR eller CR dokumentert per RECIST v1.1 på ≤2 linjer med orale TKI-er og anses å være passende for denne typen behandling* Tidligere kjemoterapi ± immunterapi er tillatt så lenge pasienten tydelig viser nåværende progresjon på en EGFR TKI.
   3. Har BRAF-, KRAS- eller NRAS-mutert CRC som det ikke er noen standardbehandling igjen for
   4. Har vedvarende/tilbakevendende eggstokkreft som ville være platina-refraktær/resistent og har hatt et hvilket som helst antall linjer med tidligere behandling
   5. Har BRAF-mutert melanom som ikke har respondert på immunterapi eller en kombinasjon av BRAF/MEK-hemmer
3. Ha en eller flere svulster målbare eller evaluerbare som skissert av modifisert RECIST v1.1 eller iRECIST
4. Ha en Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) (World Health Organization [WHO]) ytelse på ≤1
5. Ha en forventet levealder ≥3 måneder
6. Være ≥18 år
7. Har en negativ graviditetstest (hvis kvinne i fertil alder)

8. Har akseptabel leverfunksjon:

   1. Bilirubin ≤1,5x øvre normalgrense (ULN)

      *Pasienter som får immunterapi bør ha et bilirubinnivå <3,0x ULN.

   2. Aspartataminotransferase (AST/SGOT), alaninaminotransferase (ALT/SGPT) og alkalisk fosfatase ≤2,5x øvre normalgrense (ULN)

      • Hvis levermetastaser er tilstede, er ≤5x ULN tillatt.
      • Pasienter som får immunterapi bør ha ASAT- og ALAT-nivåer <5,0x ULN.

9. Har akseptabel nyrefunksjon:

   en. Beregnet kreatininclearance ≥30 ml/min

10. Har akseptabel hematologisk status:

    1. Granulocytt ≥1500 celler/mm3
    2. Blodplateantall ≥100 000 (plt/mm3)
    3. Hemoglobin ≥9 g/dL
11. Har ingen klinisk signifikante abnormiteter ved urinanalyse

12. Har akseptabel koagulasjonsstatus:

    1. Protrombintid (PT) innenfor 1,5x normale grenser
    2. Aktivert partiell tromboplastintid (aPTT) innenfor 1,5x normale grenser
13. Vær ikke-fertil eller godta å bruke en adekvat prevensjonsmetode. Seksuelt aktive pasienter og deres partnere må bruke en effektiv prevensjonsmetode (hormonell eller barrieremetode for prevensjon; eller abstinens) før studiestart og under varigheten av studiedeltakelsen og i minst 30 dager etter siste studiemedikamentdose (se avsnitt 4.6.3). Skulle en kvinne bli gravid eller mistenke at hun er gravid mens hun deltar i denne studien, bør hun informere sin behandlende lege umiddelbart.
14. Ha lest og signert det IRB-godkjente informerte samtykkeskjemaet før enhver studierelatert prosedyre. (Hvis pasienten blir screenet på nytt for studiedeltakelse eller en protokollendring endrer omsorgen for en pågående pasient, må et nytt skjema for informert samtykke signeres.)
15. Pasienter som er registrert i hver av de fem ekspansjonskohortene må være villige til å vurdere biopsier før og under studien, hvis det er trygt og medisinsk mulig, som bestemt av lokal intervensjonsradiologi (3 til 5 kjerneprøver forespurt ved hvert biopsitidspunkt)

Pasienter som oppfyller ett av disse eksklusjonskriteriene vil bli forbudt å delta i denne studien:

1. Har New York Heart Association (NYHA) klasse III eller IV, hjertesykdom, hjerteinfarkt i løpet av de siste 6 månedene før dag 1, ustabil arytmi eller tegn på iskemi på elektrokardiogram (EKG) eller under hjertestresstesting innen 14 dager før Dag 1 (vedlegg C)
2. Ha et korrigert QT-intervall (QTcF, Fridericias metode) på >450 msek hos menn og >470 msek hos kvinner
3. Har et anfall lidelser som krever antikonvulsiv terapi
4. Tilstedeværelse av symptomatisk metastatisk sykdom eller sykdom i sentralnervesystemet som krever lokal terapi som strålebehandling, kirurgi eller økende dose av steroider innen 2 uker før dag 1
5. Har alvorlig kronisk obstruktiv lungesykdom med hypoksemi (definert som hvilende O2-metning på ≤88 % pusteluft)
6. Har gjennomgått større operasjoner, annet enn diagnostisk kirurgi, innen 2 uker før dag 1
7. Har aktive, ukontrollerte bakterielle, virale eller soppinfeksjoner som krever systemisk terapi
8. Er gravid eller ammer

9. Fikk behandling med strålebehandling, kirurgi, kjemoterapi eller undersøkelsesbehandling innen 28 dager eller 5 halveringstider, avhengig av hva som inntreffer først, før studiestart (6 uker for nitrosoureas eller Mitomycin C)

   en. Dette eksklusjonskriteriet gjelder ikke for pasienter med EGFR+ NSCLC eller immunterapiresistente svulster som er registrert i ekspansjonskohorter ved MTD.

10. Er uvillige eller ute av stand til å overholde prosedyrene som kreves i denne protokollen
11. Har kjent infeksjon med humant immunsviktvirus (HIV), hepatitt B eller hepatitt C. Pasienter med en historie med kronisk hepatitt som for øyeblikket ikke er aktiv er kvalifisert
12. Har en alvorlig ikke-malign sykdom (f.eks. hydronefrose, leversvikt eller andre tilstander) som kan kompromittere protokollmålene etter etterforskerens og/eller sponsorens mening
13. Mottar for øyeblikket andre etterforskningsmidler
14. Har utvist allergiske reaksjoner på en lignende strukturell forbindelse, biologisk middel eller formulering
15. Har gjennomgått betydelig kirurgi i mage-tarmkanalen som kan svekke absorpsjon eller som kan resultere i korttarmsyndrom med diaré på grunn av malabsorpsjon
16. Har en historie med alvorlig bivirkning (f.eks. overfølsomhetsreaksjon, anafylaksi) overfor sulfonamider
17. Pasienter som er planlagt å motta immunterapi eller TKI-regimer pluss TP-0903, må ikke ta høydose steroider (dvs. fysiologisk dose omtrent tilsvarende 15 mg/dag med prednison)