진행성 고형 종양 환자를 대상으로 한 경구용 TP-0903(AXL 키나아제의 새로운 억제제)에 대한 최초의 인체 연구
진행성 고형 종양 환자에게 21일 동안 매일 투여된 경구용 TP-0903의 1a/1b상, 인간 최초, 공개 라벨, 용량 증량, 안전성, 약동학 및 약력학 연구
TP-0903은 AXL 키나아제를 표적으로 하고 진행성 암과 관련된 중간엽 표현형을 역전시키는 새로운 경구용 억제제입니다. 전임상 연구는 시험관 내 및 생체 내 연구 모두에서 다양한 종양 유형에 대한 단일 제제로서 TP-0903의 유망한 항종양 활성을 보여주었습니다.
이번 임상 1a 연구는 진행성 고형암 환자에게 경구 투여되는 TP-0903의 최대 내약 용량(MTD)을 확인하고 TP-0903의 안전성 프로파일과 권장 임상 2상 용량(RP2D)을 확인하기 위해 수행된다. . MTD가 설정되면 특정 종양 유형(최소한 안정적인 질병의 가장 잘 기록된 반응을 달성한 후 진행된 진행성 고형 종양(즉, 최소 2주기 후 iRECIST에 따라 SD, PR 또는 CR 기록됨)을 가진 추가 환자(8 주) 면역요법, EGFR+ 비소세포폐암[NSCLC] 및 적어도 안정적인 질병(즉, 2개 이하의 경구용 약물 라인에서 RECIST v1.1에 따라 문서화된 SD, PR 또는 CR)의 가장 잘 기록된 반응에 따라 최근 진행을 입증했습니다. TKI(이전 화학요법 ± 면역요법은 환자가 EGFR TKI에서 현재 진행을 명확하게 보여주는 한 허용됨), BRAF-, KRAS- 또는 NRAS-돌연변이 대장암[CRC]에 대한 표준 요법이 남아 있지 않고 지속되는 경우 /백금 불응성/저항성이고 이전 요법의 여러 라인을 가지고 있는 재발성 난소암 및 면역요법 또는 조합 BRAF/MEK 억제제에 반응하지 않는 BRAF 돌연변이 흑색종)는 해당 단계에서 MTD에 등록됩니다. 1b 연구. 이러한 추가 코호트 각각에 등록된 환자로부터 수집된 데이터는 TP-0903을 사전 치료를 많이 받은 특정 그룹에 투여하거나 면역 요법 또는 티로신 키나제 억제제(TKI).
이 연구는 안전성, 약동학, 약력학 및 예비 항종양 활성 프로파일을 조사할 것입니다.
연구 개요
상세 설명
이것은 28일 중 처음 21일 동안 1일 1회 투여된 TP-0903의 1a/1b상, 인간 최초, 공개 라벨, 용량 증량, 안전성, 약동학 및 약력학 연구입니다.
이 연구에는 2단계가 있습니다. 1a상(용량 증량)에서 3명의 환자로 구성된 순차적 코호트는 MTD가 확립될 때까지 증량된 용량으로 치료를 받게 됩니다. 용량 제한 독성(DLT)이 없는 경우 수정된 피보나치 용량 증량 계획을 사용하여 용량을 증가시킵니다.
MTD가 설정되면 투여량은 BSA 의존성에서 MTD 확장 안전 코호트에서 투여된 평균 투여량을 기준으로 균일 투여량으로 변경됩니다. MTD가 확립되면 Ph 1b(확장)에서 각각 특정 종양 유형을 가진 최대 20명의 환자로 구성된 5개의 추가 코호트(최대 총 100명의 추가 환자)를 MTD 용량 수준에 등록하여 안전성을 확인하고 잠재적인 바이오마커를 탐색할 수 있습니다. , 그리고 TP-0903을 과도하게 사전 치료를 받은 환자의 특정 그룹에 투여하거나 면역 요법 또는 티로신 키나제 억제제(TKI)와 함께 투여할 때 활동의 잠재적 신호를 평가합니다. 이들 5개의 확장 코호트 각각에서 10명의 환자는 투약 전 및 투약 후 종양 생검을 받는 데 동의해야 합니다. 이러한 생검을 받는 모든 환자는 '생검 코호트'(1b상)를 구성하게 됩니다.
심각한 치료 관련 독성 또는 진행성 질병의 증거 없이 4주 치료 주기를 성공적으로 완료한 환자는 동일한 용량 및 투여 일정으로 치료를 계속 받을 수 있습니다.
연구 유형
등록 (실제)
단계
- 1단계
연락처 및 위치
연구 장소
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Arizona
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Phoenix, Arizona, 미국, 85054
- Mayo Clinic Arizona
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Scottsdale, Arizona, 미국, 85258
- HonorHealth Research Institute
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Colorado
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Denver, Colorado, 미국, 80045
- University of Colorado Denver
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Denver, Colorado, 미국, 80218
- US Oncology - Rocky Mountain Cancer Centers, LLP (RMCC)
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Florida
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Jacksonville, Florida, 미국, 32224
- Mayo Clinic Florida
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Miami, Florida, 미국, 33176
- Miami Cancer Institute
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Kansas
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Fairway, Kansas, 미국, 66205
- University of Kansas Cancer Center
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Minnesota
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Rochester, Minnesota, 미국, 55905
- Mayo Clinic Rochester
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Oregon
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Eugene, Oregon, 미국, 97401
- US Oncology - Willamette Valley Cancer Institute and Research Center
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Texas
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Austin, Texas, 미국, 78705
- US Oncology - Texas Oncology Austin
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Dallas, Texas, 미국, 75390
- University of Texas Southwestern Medical Center
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Fort Worth, Texas, 미국, 76104
- US Oncology - Texas Oncology - Fort Worth
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San Antonio, Texas, 미국, 78229
- University of Texas Science Center at San Antonio (UTHSCSA)
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Tyler, Texas, 미국, 75702
- US Oncology - Texas Oncology - Tyler
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Virginia
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Fairfax, Virginia, 미국, 22031
- US Oncology - Virginia Cancer Specialists (VCS)
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Wisconsin
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Milwaukee, Wisconsin, 미국, 53226
- Medical College of Wisconsin
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참여기준
자격 기준
공부할 수 있는 나이
건강한 자원 봉사자를 받아들입니다
설명
포함 기준:
연구에 참여할 자격이 있으려면 환자는 다음 포함 기준을 모두 충족해야 합니다.
1a상 연구에 등록된 환자는 다음을 수행해야 합니다.
- 조직학적으로 진행성 전이성 또는 진행성 고형 종양 진단이 확인된 경우
- 자신의 상태에 임상적 이점을 제공하는 것으로 알려진 확립된 치료법에 불응하거나 불내성이어야 합니다.
1b상 연구에 등록된 환자는 다음 종양 유형 중 하나에 대한 기준을 충족해야 합니다.
- 최소 2주기(8주)의 면역요법 후 iRECIST에 따라 문서화된 SD, PR 또는 CR 이상에서 가장 잘 기록된 반응을 달성한 후 진행된 종양이 있고 이러한 유형의 치료에 적합하다고 느껴집니다. *
- EGFR+ NSCLC가 있고 적어도 안정적인 질병(즉, 2개 이하의 경구용 TKI 라인에 대해 RECIST v1.1에 따라 문서화된 SD, PR 또는 CR)의 가장 잘 기록된 반응에 따라 최근 진행을 입증했으며 이 유형에 적합하다고 생각됩니다. 치료* 이전 화학 요법 ± 면역 요법은 환자가 EGFR TKI에서 현재 진행을 명확하게 보여주는 한 허용됩니다.
- 남아있는 표준 요법이 없는 BRAF-, KRAS- 또는 NRAS-돌연변이 CRC를 가짐
- 백금 불응성/저항성이며 여러 계열의 이전 치료를 받은 지속성/재발성 난소암 환자
- 면역 요법 또는 BRAF/MEK 억제제 조합에 반응하지 않는 BRAF 돌연변이 흑색종이 있는 경우
- 수정된 RECIST v1.1 또는 iRECIST에 의해 요약된 대로 측정 가능하거나 평가 가능한 하나 이상의 종양이 있어야 합니다.
- Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) (World Health Organization [WHO]) 성능이 1 이하
- 기대 수명이 3개월 이상이어야 합니다.
- 만 18세 이상
- 음성 임신 검사를 받으십시오(가임 여성인 경우).
허용 가능한 간 기능 보유:
빌리루빈 ≤1.5x 정상 상한(ULN)
*면역요법을 받는 환자는 빌리루빈 수치가 <3.0x ULN이어야 합니다.
아스파르테이트 아미노전이효소(AST/SGOT), 알라닌 아미노전이효소(ALT/SGPT) 및 알칼리성 인산분해효소 ≤2.5x 정상 상한치(ULN)
- 간 전이가 있는 경우 ≤5x ULN이 허용됩니다.
- 면역요법을 받는 환자는 AST 및 ALT 수치가 ULN의 5.0배 미만이어야 합니다.
허용 가능한 신장 기능 보유:
ㅏ. 계산된 크레아티닌 청소율 ≥30mL/분
허용 가능한 혈액학적 상태:
- 과립구 ≥1500 세포/mm3
- 혈소판 수 ≥100,000(plt/mm3)
- 헤모글로빈 ≥9g/dL
- 요검사에서 임상적으로 유의한 이상이 없을 것
허용 가능한 응고 상태:
- 정상 한계의 1.5배 이내의 프로트롬빈 시간(PT)
- 1.5x 정상 한계 내에서 활성화된 부분 트롬보플라스틴 시간(aPTT)
- 불임이거나 적절한 피임 방법을 사용하는 데 동의해야 합니다. 성적으로 왕성한 환자와 그 파트너는 연구 시작 전과 연구 참여 기간 동안 그리고 마지막 연구 약물 투여 후 최소 30일 동안 효과적인 피임 방법(호르몬 또는 장벽 피임법 또는 금욕)을 사용해야 합니다(참조: 섹션 4.6.3). 여성이 본 연구에 참여하는 동안 임신했거나 임신이 의심되는 경우 즉시 치료 의사에게 알려야 합니다.
- 연구 관련 절차에 앞서 IRB 승인 동의서를 읽고 서명했습니다. (환자가 연구 참여를 위해 다시 선별되거나 프로토콜 개정으로 진행 중인 환자의 치료가 변경되는 경우, 새로운 사전 동의서에 서명해야 합니다.)
- 5개의 확장 코호트 각각에 등록된 환자는 안전하고 의학적으로 실현 가능한 경우, 지역 개입 방사선학(각 생검 시점에서 요청된 3~5개의 핵심 샘플)에 따라 연구 전 및 연구 중 생검을 기꺼이 고려해야 합니다.
이러한 제외 기준 중 하나를 충족하는 환자는 이 연구에 참여하는 것이 금지됩니다.
- NYHA(New York Heart Association) Class III 또는 IV, 심장 질환, 1일 전 지난 6개월 이내에 심근 경색, 불안정한 부정맥 또는 14일 이내에 심전도(ECG) 또는 심장 스트레스 테스트에서 허혈 증거가 있어야 합니다. 1일차(부록 C)
- 남성의 경우 >450msec, 여성의 경우 >470msec의 수정된 QT 간격(QTcF, Fridericia 방법)이 있어야 합니다.
- 항경련제 치료가 필요한 발작 장애가 있는 경우
- 1일 전 2주 이내에 증상이 있는 중추신경계 전이성 질환 또는 방사선 요법, 수술 또는 스테로이드 용량 증가와 같은 국소 치료가 필요한 질환의 존재
- 저산소혈증을 동반한 중증 만성 폐쇄성 폐질환이 있는 경우
- 1일 전 2주 이내에 진단 수술 이외의 대수술을 받은 자
- 전신 요법을 필요로 하는 활동적이고 조절되지 않는 박테리아, 바이러스 또는 진균 감염이 있는 경우
- 임신 중이거나 수유 중인 경우
연구 시작 전(니트로소우레아 또는 미토마이신 C의 경우 6주) 28일 또는 5 반감기 중 먼저 발생하는 기간 내에 방사선 요법, 수술, 화학 요법 또는 조사 요법으로 치료를 받은 자
ㅏ. 이 제외 기준은 MTD에서 확장 코호트에 등록된 EGFR+ NSCLC 또는 면역요법 내성 종양 환자에게는 적용되지 않습니다.
- 이 프로토콜에서 요구하는 절차를 준수할 의사가 없거나 준수할 수 없는 경우
- 인간 면역결핍 바이러스(HIV), B형 간염 또는 C형 간염에 감염된 것으로 알려진 환자. 현재 활성 상태가 아닌 만성 간염 병력이 있는 환자는 자격이 있습니다.
- 시험자 및/또는 의뢰자의 의견에 따라 프로토콜 목표를 손상시킬 수 있는 심각한 비악성 질환(예: 수신증, 간부전 또는 기타 상태)이 있는 경우
- 현재 다른 조사 요원을 받고 있습니다.
- 유사한 구조 화합물, 생물학적 제제 또는 제형에 대해 알레르기 반응을 보인 적이 있음
- 흡수를 방해할 수 있거나 흡수 장애로 인한 설사와 함께 단장 증후군을 초래할 수 있는 위장관에 중대한 수술을 받은 경우
- sulfonamides에 심각한 부작용(예: 과민 반응, 아나필락시스)의 병력이 있는 경우
- 면역 요법 또는 TKI 요법과 TP-0903을 받을 예정인 환자는 현재 고용량 스테로이드(즉, 약 15mg/일의 프레드니손에 해당하는 생리학적 용량)를 복용하고 있지 않아야 합니다.
공부 계획
연구는 어떻게 설계됩니까?
디자인 세부사항
- 주 목적: 치료
- 할당: 무작위화되지 않음
- 중재 모델: 병렬 할당
- 마스킹: 없음(오픈 라벨)
무기와 개입
참가자 그룹 / 팔 |
개입 / 치료 |
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실험적: 진행성 고형 종양
1a상 28일 주기 중 1~21일에 경구 투여하여 TP-0903을 매일 1회 투여합니다. 그리고 1b상 - MTD가 확인되면 각 28일 주기의 1~21일에 MTD 확장 안전성 코호트에서 투여된 용량의 평균을 기준으로 균일 용량의 TP-0903을 매일 단회 경구 투여하게 됩니다. |
AXL 키나아제를 표적으로 하고 진행성 암과 관련된 중간엽 표현형을 역전시키는 새로운 경구용 억제제
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실험적: EGFR+ 비소세포폐암
1b상 - MTD가 확인되면 각 28일 주기의 1~21일에 MTD 확장 안전성 코호트에서 투여된 용량의 평균을 기준으로 균일 용량의 TP-0903을 매일 단회 경구 투여하게 됩니다.
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AXL 키나아제를 표적으로 하고 진행성 암과 관련된 중간엽 표현형을 역전시키는 새로운 경구용 억제제
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실험적: BRAF-, KRAS- 또는 NRAS-변이 CRC
1b상 - MTD가 확인되면 각 28일 주기의 1~21일에 MTD 확장 안전성 코호트에서 투여된 용량의 평균을 기준으로 균일 용량의 TP-0903을 매일 단회 경구 투여하게 됩니다.
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AXL 키나아제를 표적으로 하고 진행성 암과 관련된 중간엽 표현형을 역전시키는 새로운 경구용 억제제
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실험적: 지속성/재발성 난소암
1b상 - MTD가 확인되면 각 28일 주기의 1~21일에 MTD 확장 안전성 코호트에서 투여된 용량의 평균을 기준으로 균일 용량의 TP-0903을 매일 단회 경구 투여하게 됩니다.
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AXL 키나아제를 표적으로 하고 진행성 암과 관련된 중간엽 표현형을 역전시키는 새로운 경구용 억제제
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실험적: BRAF 돌연변이 흑색종
1b상 - MTD가 확인되면 각 28일 주기의 1~21일에 MTD 확장 안전성 코호트에서 투여된 용량의 평균을 기준으로 균일 용량의 TP-0903을 매일 단회 경구 투여하게 됩니다.
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AXL 키나아제를 표적으로 하고 진행성 암과 관련된 중간엽 표현형을 역전시키는 새로운 경구용 억제제
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연구는 무엇을 측정합니까?
주요 결과 측정
결과 측정 |
측정값 설명 |
기간 |
|---|---|---|
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용량 제한 독성(DLT)의 발생률 및 치료 긴급 부작용
기간: 주기 1(1일차부터 28일차까지)
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DLT는 주기 1 내에서 관찰되는 다음 이벤트 중 하나로 정의됩니다. 등급 3 이상의 열성 호중구 감소증, 연속 7일 이상 동안의 등급 4 ANC, 임상적으로 유의한 출혈이 있거나 혈소판 수혈이 필요한 등급 4 혈소판 감소증 또는 등급 3 혈소판 감소증, 메스꺼움, 구토, 설사를 포함한 등급 3 또는 4 비혈액학적 AE, 최적의 의학적 관리에도 불구하고 48시간 이상 지속되는 전해질 불균형, 치료 관련 부작용 또는 관련 심각한 실험실 테스트 값으로 인해 2주 이상의 투약 지연 |
주기 1(1일차부터 28일차까지)
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2차 결과 측정
결과 측정 |
측정값 설명 |
기간 |
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경구 TP-0903의 0에서 무한대까지의 혈장 농도-시간 곡선 아래 면적[AUC(0-inf)]
기간: 주기 1 및 2(1일~23일)
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사이클 1에서 비구획 분석에 의해 유도된 PK 매개변수.
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주기 1 및 2(1일~23일)
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경구 TP-0903의 0부터 마지막 측정 시점까지의 혈장 농도-시간 곡선 아래 면적[AUC(0-last)]
기간: 주기 1 및 2(1일~23일)
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사이클 1에 대한 비구획 분석에 의해 유도된 PK 매개변수
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주기 1 및 2(1일~23일)
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경구 TP-0903의 최고 혈장 농도(Cmax)
기간: 주기 1 및 2(1일~23일)
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사이클 1에서 비구획 분석에 의해 유도된 PK 매개변수.
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주기 1 및 2(1일~23일)
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예측 바이오마커에 대한 TP-0903의 활성
기간: 모든 주기 종료(각 주기는 28일) 및 연구 종료(연구 약물의 마지막 투여 후 14일 이내 또는 연구 치료 중단 결정 후 14일 이내)
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종양 조직, PBMC, 혈장 및 혈청에서 바이오마커를 평가합니다.
TP-0903 노출과 탐색적 바이오마커의 약력학적 관계는 Spearman 순위 상관 통계를 사용하여 정량화됩니다.
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모든 주기 종료(각 주기는 28일) 및 연구 종료(연구 약물의 마지막 투여 후 14일 이내 또는 연구 치료 중단 결정 후 14일 이내)
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RECIST v1.1 및 iRECIST를 사용한 객관적 응답률
기간: 모든 주기 종료(각 주기는 28일) 및 연구 종료(연구 약물의 마지막 투여 후 14일 이내 또는 연구 치료 중단 결정 후 14일 이내)
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기준선 종양 평가는 스크리닝 시 수행되고 주기 2에서 반복되며 그 이후 매 짝수 주기마다 반복됩니다.
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모든 주기 종료(각 주기는 28일) 및 연구 종료(연구 약물의 마지막 투여 후 14일 이내 또는 연구 치료 중단 결정 후 14일 이내)
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공동 작업자 및 조사자
수사관
- 연구 책임자: Stephen P Anthony, DO, Sumitomo Pharma America, Inc.
연구 기록 날짜
연구 주요 날짜
연구 시작 (실제)
기본 완료 (실제)
연구 완료 (실제)
연구 등록 날짜
최초 제출
QC 기준을 충족하는 최초 제출
처음 게시됨 (추정된)
연구 기록 업데이트
마지막 업데이트 게시됨 (실제)
QC 기준을 충족하는 마지막 업데이트 제출
마지막으로 확인됨
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- TP-0903-101
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