Primo studio sull'uomo di TP-0903 orale (un nuovo inibitore della chinasi AXL) in pazienti con tumori solidi avanzati

Criterio di inclusione:

Per essere idonei alla partecipazione allo studio, i pazienti devono soddisfare tutti i seguenti criteri di inclusione:

1. I pazienti arruolati nello studio di Fase 1a devono:

   1. Avere una diagnosi istologicamente confermata di tumore solido avanzato metastatico o progressivo
   2. Essere refrattari o intolleranti a terapie consolidate note per fornire benefici clinici per la loro condizione

2. I pazienti arruolati nello studio di fase 1b devono soddisfare i criteri per uno dei seguenti tipi di tumore:

   1. Avere tumori che sono progrediti dopo aver ottenuto una risposta meglio documentata di malattia almeno stabile (cioè SD, PR o CR documentati per iRECIST dopo almeno 2 cicli (8 settimane) di immunoterapia e sono ritenuti appropriati per questo tipo di trattamento *
   2. Hanno NSCLC EGFR+ e hanno dimostrato una progressione recente a seguito di una risposta meglio documentata di malattia almeno stabile (cioè SD, PR o CR documentata secondo RECIST v1.1 su ≤2 linee di TKI orali e sono ritenuti appropriati per questo tipo del trattamento* È consentita una precedente chemioterapia ± immunoterapia, a condizione che il paziente dimostri chiaramente la progressione attuale su un TKI dell'EGFR.
   3. Avere CRC con mutazione BRAF, KRAS o NRAS per il quale non è rimasta alcuna terapia standard
   4. Avere un cancro ovarico persistente/ricorrente che sarebbe refrattario/resistente al platino e ha avuto un numero qualsiasi di linee di terapia precedente
   5. Avere un melanoma BRAF-mutato che non ha risposto all'immunoterapia o a una combinazione di inibitore BRAF/MEK
3. Avere uno o più tumori misurabili o valutabili come delineato da RECIST v1.1 o iRECIST modificato
4. Avere una prestazione dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) (Organizzazione mondiale della sanità [OMS]) di ≤1
5. Avere un'aspettativa di vita ≥3 mesi
6. Avere ≥18 anni di età
7. Avere un test di gravidanza negativo (se donna in età fertile)

8. Avere una funzionalità epatica accettabile:

   1. Bilirubina ≤1,5x limite superiore della norma (ULN)

      *I pazienti sottoposti a immunoterapia devono avere un livello di bilirubina <3,0x ULN.

   2. Aspartato aminotransferasi (AST/SGOT), alanina aminotransferasi (ALT/SGPT) e fosfatasi alcalina ≤2,5 volte il limite superiore della norma (ULN)

      • Se sono presenti metastasi epatiche, è consentito ≤5x ULN.
      • I pazienti sottoposti a immunoterapia devono avere livelli di AST e ALT <5,0x ULN.

9. Avere una funzionalità renale accettabile:

   UN. Clearance della creatinina calcolata ≥30 ml/min

10. Avere uno stato ematologico accettabile:

    1. Granulociti ≥1500 cellule/mm3
    2. Conta piastrinica ≥100.000 (plt/mm3)
    3. Emoglobina ≥9 g/dL
11. Non presentare anomalie clinicamente significative all'esame delle urine

12. Avere uno stato di coagulazione accettabile:

    1. Tempo di protrombina (PT) entro 1,5 volte i limiti normali
    2. Tempo di tromboplastina parziale attivata (aPTT) entro 1,5 volte i limiti normali
13. Non essere fertile o accettare di utilizzare un metodo contraccettivo adeguato. I pazienti sessualmente attivi e i loro partner devono utilizzare un metodo contraccettivo efficace (metodo anticoncezionale ormonale o di barriera; o astinenza) prima dell'ingresso nello studio e per la durata della partecipazione allo studio e per almeno 30 giorni dopo l'ultima dose del farmaco in studio (vedere Sezione 4.6.3). Se una donna rimane incinta o sospetta di esserlo durante la partecipazione a questo studio, deve informare immediatamente il proprio medico curante.
14. Aver letto e firmato il modulo di consenso informato approvato dall'IRB prima di qualsiasi procedura correlata allo studio. (Nel caso in cui il paziente venga nuovamente sottoposto a screening per la partecipazione allo studio o un emendamento al protocollo alteri la cura di un paziente in corso, deve essere firmato un nuovo modulo di consenso informato.)
15. I pazienti arruolati in ciascuna delle cinque coorti di espansione devono essere disposti a prendere in considerazione le biopsie pre-studio e durante lo studio, se sicure e fattibili dal punto di vista medico, come determinato dalla radiologia interventistica locale (da 3 a 5 campioni di base richiesti a ogni momento della biopsia)

Ai pazienti che soddisfano uno qualsiasi di questi criteri di esclusione sarà vietato partecipare a questo studio:

1. Avere una classe III o IV della New York Heart Association (NYHA), malattia cardiaca, infarto del miocardio negli ultimi 6 mesi prima del giorno 1, aritmia instabile o evidenza di ischemia all'elettrocardiogramma (ECG) o durante il test da sforzo cardiaco entro 14 giorni prima Giorno 1 (Appendice C)
2. Avere un intervallo QT corretto (QTcF, metodo di Fridericia) >450 msec negli uomini e >470 msec nelle donne
3. Avere disturbi convulsivi che richiedono una terapia anticonvulsivante
4. Presenza di malattia metastatica sintomatica del sistema nervoso centrale o malattia che richiede una terapia locale come radioterapia, intervento chirurgico o aumento della dose di steroidi entro 2 settimane prima del giorno 1
5. Soffre di broncopneumopatia cronica ostruttiva grave con ipossiemia (definita come saturazione di O2 a riposo di ≤88% di aria respirabile)
6. - Hanno subito un intervento chirurgico maggiore, diverso dalla chirurgia diagnostica, entro 2 settimane prima del giorno 1
7. Avere infezioni batteriche, virali o fungine attive, incontrollate, che richiedono una terapia sistemica
8. Sono incinta o allattano

9. - Ricevuto trattamento con radioterapia, chirurgia, chemioterapia o terapia sperimentale entro 28 giorni o 5 emivite, a seconda di quale evento si verifichi per primo, prima dell'ingresso nello studio (6 settimane per nitrosouree o mitomicina C)

   UN. Questo criterio di esclusione non è applicabile per i pazienti con NSCLC EGFR+ o tumori resistenti all'immunoterapia che sono arruolati in coorti di espansione presso l'MTD.

10. Non vogliono o non sono in grado di rispettare le procedure richieste in questo protocollo
11. Avere un'infezione nota da virus dell'immunodeficienza umana (HIV), epatite B o epatite C. I pazienti con storia di epatite cronica attualmente non attiva sono idonei
12. Avere una grave malattia non maligna (p. es., idronefrosi, insufficienza epatica o altre condizioni) che potrebbe compromettere gli obiettivi del protocollo secondo l'opinione dello sperimentatore e/o dello sponsor
13. Attualmente stanno ricevendo qualsiasi altro agente investigativo
14. Hanno mostrato reazioni allergiche a un composto strutturale simile, un agente biologico o una formulazione
15. Hanno subito un intervento chirurgico significativo al tratto gastrointestinale che potrebbe compromettere l'assorbimento o che potrebbe causare la sindrome dell'intestino corto con diarrea dovuta a malassorbimento
16. Avere una storia di reazioni avverse gravi (ad esempio, reazione di ipersensibilità, anafilassi) ai sulfamidici
17. I pazienti programmati per ricevere immunoterapia o regimi TKI più TP-0903 non devono attualmente assumere steroidi ad alte dosi (cioè, dose fisiologica approssimativamente equivalente a 15 mg/giorno di prednisone)